據估計，一生中約有11%至15%的澳大利亞人會患上重度抑郁癥（Malhi等人，2021年；Bromet等人，2011年）。目前抑郁癥的治療方法包括心理療法（如認知行為療法）和藥物治療，但即使嘗試了多種不同的治療方法，也只有約67%的患者能夠找到適合自己的治療方案并實現抑郁癥狀的緩解（Rush等人，2006年）。

盡管所有抗抑郁藥物在安慰劑對照試驗中都能有效減輕抑郁癥狀，但由于SSRIs具有更高的耐受性和更低的嚴重不良反應風險，因此被推薦作為一線治療藥物（Malhi等人，2021年；Lochmann和Richardson，2019年；Malhi等人，2022年；Walker，2013年）。SSRIs通常耐受性良好（Lochmann和Richardson，2019年；Cipriani等人，2018年），且服用SSRIs的患者通常比服用其他類型抗抑郁藥（包括MAOIs和TCAs）的患者更持久地堅持治療（Malhi等人，2022年）。然而，盡管SSRIs的不良反應風險較低，但相對于安慰劑而言仍存在一定的不良反應風險，包括惡心、頭暈、失眠、震顫和性功能障礙（Walker，2013年）。

SSRIs影響抑郁癥狀的主要機制是通過調節5-羥色胺信號傳導（Walker，2013年；Stahl，2000年）。SSRIs與5-羥色胺轉運蛋白（SERT，也稱為5-HTT）高親和力結合，從而減少5-羥色胺被重新吸收到突觸前細胞中，增加其在突觸間隙的濃度（Walker，2013年）。盡管這些化合物的選擇基于其對SERT的選擇性，但它們仍不同程度地與去甲腎上腺素轉運蛋白（Owens等人，1997年）結合，并且許多SSRIs還會影響其他神經遞質受體，包括膽堿能和腎上腺素能受體（Walker，2013年；Owens等人，1997年）。SSRIs還不同程度地抑制細胞色素P-450酶的活性，增加了與其他藥物發生不良相互作用的風險（Lochmann和Richardson，2019年；Hiemke和Hartter，2000年）。

SSRIs的研發基于“單胺假說”，該假說認為抑郁癥和抑郁癥狀是由于一種或多種單胺物質缺乏引起的（Hindmarch，2001年）。這一假說后來受到了質疑和修正（Walker，2013年；Stahl，2000年），部分原因是SSRIs的高無反應率，以及對于有反應的患者來說，SSRIs快速提高細胞外5-羥色胺濃度的效果與改善抑郁癥狀的效果之間存在時間延遲（Hindmarch，2001年；Lacasse和Leo，2005年）。這使一些人提出，SSRIs改善抑郁癥狀的機制可能并非直接作用于5-羥色胺轉運蛋白，而是通過間接途徑，例如對炎癥的影響（Lochmann和Richardson，2019年；Hindmarch，2001年；Martensson和Nassberger，1993年）。SSRIs已被證明能抑制炎癥細胞因子和特定類型的細胞（Martensson和Nassberger，1993年；Diamond等人，2006年；Taler等人，2007年），甚至在神經炎癥模型中也表現出這種作用（Tynan等人，2012年；Czeh和Di Benedetto，2013年）。此外，也有研究表明SSRIs能減輕非精神疾病的炎癥（Sacre等人，2010年）。然而，盡管SSRIs的抗炎作用已被證實，但炎癥減輕與抑郁癥狀緩解之間的關系尚不完全清楚，因為炎癥的減輕可能獨立于抑郁癥狀的變化而發生（Kohler等人，2018年）。

因此，有必要更好地理解SSRIs的作用機制，以便更好地解釋它們如何緩解抑郁癥狀，并理解其意外和不良反應的原因。DNA甲基化和基因表達可能為此提供線索，因為這兩者都高度動態，并且容易受到環境變化的影響，包括藥物的影響。此外，由于SSRIs的療效和不良反應機制尚未完全明了，使用全甲基組和全轉錄組分析方法有助于發現新的基因和通路。

以往關于SSRIs使用與DNA甲基化關聯的分析主要局限于候選基因/區域，或關注抗抑郁藥反應者和非反應者之間的甲基化差異（Webb等人，2020年）。這些研究證實了已知或懷疑與SSRIs作用相關的關鍵基因的甲基化差異，包括編碼SERT的SLC6A4基因（Moon等人，2023年）和與突觸可塑性密切相關的BDNF基因（Pathak等人，2022年；Martinowich和Lu，2008年）。迄今為止，只有兩項關于抗抑郁藥暴露的全甲基組關聯研究（第二項是第一項研究的擴展）（Barbu等人，2022年；Davyson等人，2025年）。這兩項研究均使用來自“蘇格蘭世代”（Generation Scotland）的血液DNA甲基化樣本，并結合自我報告和處方記錄的抗抑郁藥使用情況。第一項研究發現了10個與自我報告的抗抑郁藥使用相關的CpG位點，并發現這些位點所關聯的基因集在與先天免疫反應相關的基因集中富集（Barbu等人，2022年）。第二項研究發現了7個與自我報告的抗抑郁藥使用相關的CpG位點，以及4個與處方抗抑郁藥使用相關的CpG位點（Davyson等人，2025年）。其中兩個CpG位點分別對應DGUOK-AS1和KANK1，發現抗抑郁藥使用時間與這些位點的DNA甲基化水平之間存在顯著相關性。

此外，還有一些關于孕期母親使用SSRIs對胎兒影響的甲基組關聯研究，發現了一些與糖皮質激素應激通路相關基因和關鍵腦發育基因的甲基化變化（Kallak等人，2021年），以及與DNA甲基轉移酶3 alpha的關聯（Non等人，2014年）。

差異表達研究也主要關注候選基因，并未使用非SSRIs對照組進行比較（Lin和Tsai，2016年；Menke，2013年）。然而，在動物模型中進行的SSRIs暴露差異表達研究大多集中在腦組織上（Rayan等人，2022年；Kumar等人，2019年）。這些研究發現了SSRIs暴露對基因的高度組織特異性影響，特別是強調了在單胺能合成和釋放中心腦區的組織特異性表達（Rayan等人，2022年）。

目前缺乏一項隨機對照試驗來評估SSRIs對人類DNA甲基化和基因表達的影響。 “早期精神病分期治療”（STEP）試驗是一項旨在預防精神病高風險年輕人發生精神病和其他不良后果的序貫多階段臨床試驗（McGorry等人，2023年；Hartmann等人，2022年；Nelson等人，2018年）。該試驗包括三個逐步增強的干預階段，最后階段是一項為期6個月的氟西汀隨機對照臨床試驗。在這項分析中，我們利用了試驗的最后階段設計，通過分析血液中DNA甲基化和基因表達的縱向變化來研究SSRIs使用的影響。

共有60名參與者提供了符合條件的樣本，其中44名參與者同時提供了6個月和12個月的樣本（總樣本數n = 104；表1）。治療組在人口統計特征上相當（表1）。在開始SSRIs治療前（6個月時），隨機分配到SSRI組的參與者在精神病相關指標上的得分較低（總CAARMS、BPRS和DACOBS得分較高；表1），但經過校正后差異不顯著。

我們評估了SSRI氟西汀治療6個月對60名精神病高風險年輕人血液DNA甲基化和基因表達譜的影響。在多重檢驗校正后的顯著性閾值p < 0.05下，我們確定了2個與SSRI暴露顯著相關的CpG位點；在放寬的閾值p < 0.1下，又確定了另外2個相關CpG位點。治療6個月后，這4個CpG位點在SSRI組中均出現甲基化增強現象。

勞倫·F·巴克（Lauren F. Barker）：撰寫 – 審稿與編輯、初稿撰寫、數據可視化、正式分析。艾倫·F·麥克雷（Allan F McRae）：撰寫 – 審稿與編輯、監督、正式分析。霍克·潘·袁（Hok Pan Yuen）：資源提供、數據管理。安賈莉·K·亨德斯（Anjali K Henders）：資源提供、項目管理。莉安·M·華萊士（Leanne M Wallace）：資源提供、項目管理。田琳（Tian Lin）：資源提供、數據管理。埃拉·戴維森（Ella Davyson）：撰寫 – 審稿與編輯、資源提供。克里斯蒂娜·法蘇利奧蒂斯（Christina Phassouliotis）：撰寫 – 審稿與編輯、資源提供、項目管理。

作者聲明以下可能構成利益沖突的財務利益和個人關系：P.D.麥戈里（P.D. McGorry）在研究期間獲得了國家心理健康研究所的資助；此外，他還擁有AU 2015203289號、US 9884034號、US 15/844444號和CA 2773031號專利；他曾獲得Janssen-Cilag、AstraZeneca和Eli公司的資助。

我們感謝參與研究的年輕人及其家屬，以及Orygen組織的青年顧問和研究助理對STEP研究的支持。STEP研究由國家心理健康研究所資助，項目編號為1U01MH105258-01。DNA甲基化和基因表達數據的生成得到了Broad研究所Stanley精神病研究中心的支持。我們還感謝國家健康與醫學研究委員會（Program Grant）的資助。