《Brain Research》：A novel plasma cell infiltration–associated prognostic signature suggests a potential role for CABP4 in glioma progression
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本研究通過整合TCGA和CGGA數據，利用xCell、CIBERSORT等算法發現血漿細胞浸潤與膠質瘤預后相關。構建的15基因PCIG預后模型在訓練集和驗證集中均顯示顯著預后價值，高危組腫瘤微環境呈現炎癥與免疫抑制并存的特征，并鑒定出CABP4作為關鍵促腫瘤因子，其沉默可抑制膠質瘤細胞增殖和轉移。分層分析顯示該模型在IDH/1p/19q分子亞型中均具有預測價值。
王志偉|吳浩遠|譚學文|陳子文|常晨曦|張德然|楊志豪|趙冰
安徽醫科大學第二附屬醫院神經外科，中國合肥230601
摘要
背景
膠質瘤是中樞神經系統最常見的惡性原發性腫瘤之一，其進展與腫瘤微環境（TME）密切相關。然而，血漿細胞浸潤相關基因集（PCIG）在膠質瘤中的預后價值和生物學作用仍不甚明了。
方法
我們整合了癌癥基因組圖譜（TCGA）中低級別膠質瘤（LGG）和膠質母細胞瘤（GBM）的轉錄組數據和臨床數據。使用xCell、CIBERSORT和CIBERSORT-ABS估計免疫細胞浸潤情況，以識別具有預后意義的免疫亞群。將與血漿細胞評分顯著相關的WGCNA模塊定義為血漿細胞浸潤相關模塊。我們使用單變量Cox回歸、LASSO回歸和逐步多變量Cox回歸構建了一個預后模型，并在中國膠質瘤基因組圖譜（CGGA）中進行了獨立驗證。比較了風險組之間的免疫TME特征、免疫功能狀態（細胞毒性活性、檢查點/耗竭和髓系免疫抑制）、基因組改變以及通路活性。進一步通過RT-qPCR、Western blotting、CCK-8增殖實驗和Transwell遷移/侵襲實驗評估了CABP4的作用。根據IDH狀態和1p/19q缺失情況進行了亞組分析，以測試其在不同分子亞型中的穩定性。
結果
所有三種算法均一致認為血漿細胞是具有保護作用的免疫亞群，并與總體生存期延長相關。一個包含15個基因的PCIG標志物在TCGA和CGGA中均表現出強大的預測性能，并且仍然是一個獨立的預后因素。高風險組表現出“炎癥但免疫抑制/耗竭”的TME特征，表現為免疫抑制成分的富集以及檢查點/耗竭標志物的上調。該標志物與促腫瘤通路（包括血管生成和上皮-間充質轉化）的激活相關。值得注意的是，結合RiskScore和腫瘤突變負擔的分層在Kaplan-Meier分析中識別出了生存最差的亞組。CABP4的敲低顯著抑制了體外膠質瘤細胞的增殖、遷移和侵襲。
結論
我們開發并驗證了一個新的15基因PCIG預后標志物，用于膠質瘤的風險分層，并為基于TME的治療策略提供了理論依據。此外，CABP4在體外被證實是一個潛在的促腫瘤調節因子，需要進一步的機制和體內驗證。
引言
膠質瘤是成人中樞神經系統最常見的原發性惡性腫瘤。它們的高度異質性、侵襲性生長和治療抵抗性導致患者預后極差（Jacob等人，2020年；Wen等人，2020年）。即使采用手術切除后結合放療和化療的多模式治療方法，膠質母細胞瘤的中位總生存期（OS）也不到15個月，五年生存率低于5%（Laub等人，2018年；Ostrom等人，2018年）。惡性進展不僅由腫瘤內在因素驅動，還受到腫瘤微環境（TME）中復雜免疫調節網絡的深刻影響（Neftel等人，2019年）。因此，深入理解TME的免疫景觀對于改善風險分層和指導治療策略至關重要。
在膠質瘤TME中，小膠質細胞和腫瘤相關巨噬細胞通過分泌促炎細胞因子（如IL-6和TGF-β）創造了一個炎癥但免疫抑制的環境，從而促進腫瘤侵襲性（Lamano等人，2019年；Ye等人，2012年）。值得注意的是，B細胞和血漿細胞在腫瘤中可能發揮依賴于上下文的作用。血漿細胞可以在三級淋巴結構中通過分泌抗體參與免疫監視，從而促進抗體依賴的細胞毒性和補體激活（Meylan等人，2022年）。然而，在某些情況下，血漿細胞相關的體液調節機制可能與免疫抑制機制共存，這突顯了在膠質瘤中進行系統級分析的必要性（Gao等人，2025年）。盡管人們對膠質瘤生物學中的血漿細胞越來越感興趣，但基于血漿細胞浸潤相關基因集（PCIG）的預后模型仍不完善。
目前膠質瘤的臨床預后分層主要依賴于腫瘤細胞的基因組特征，如異檸檬酸脫氫酶（IDH）狀態和O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（MGMT）啟動子甲基化（Jia等人，2021年；Haque等人，2022年）。因此，任何具有臨床意義的標志物都應在已建立的分子分層中顯示出預后價值。在本研究中，我們結合免疫解卷積和加權基因共表達網絡分析（WGCNA）來識別血漿細胞浸潤相關模塊，并開發了一個15基因的PCIG標志物。隨后我們進行了IDH/1p/19q分層的生存分析，以評估其在不同分子亞型中的穩定性。為了探討功能相關性，我們重點研究了CABP4作為該標志物的風險相關成分，并評估了其對膠質瘤細胞增殖、遷移和侵襲的影響。
數據來源
TCGA的RNA-seq數據
識別膠質瘤TME中具有預后意義的血漿細胞（PC）浸潤
使用xCell、CIBERSORT和CIBERSORT-ABS推斷TCGA訓練隊列中的免疫細胞浸潤情況。每種方法識別的具有預后意義的免疫細胞群體分別顯示在圖S1（xCell）、圖S2（CIBERSORT）和圖S3（CIBERSORT-ABS）中。所有三種算法均一致認為血漿細胞是重要的保護性免疫亞群（圖1A）。PC浸潤高的患者在KM分析中表現出顯著延長的OS（圖1B–D，對數秩
討論
膠質瘤的異質性和免疫抑制的腫瘤微環境（TME）是導致治療抵抗性和臨床預后不良的主要因素。盡管當前的預后模型結合了IDH狀態和MGMT啟動子甲基化等分子特征，能夠在一定程度上對膠質瘤患者進行風險分層，但這些模型仍不足以捕捉TME中的動態變化，特別是免疫景觀的復雜性。因此，迫切需要
結論
我們開發并驗證了一個基于15個基因的血漿細胞浸潤相關基因集（PCIG）的膠質瘤預后標志物。該模型將患者分為臨床不同的風險組，并在主要分子亞型（IDH/1p/19q分層）中保持預后預測能力。CABP4被證實是一個風險相關成分和潛在的促腫瘤調節因子，需要進一步的機制和體內研究。總體而言，PCIG標志物為風險分層提供了框架
數據可用性聲明
用于開發和驗證基于PCIG的預后模型的所有數據均來自公開的癌癥基因組資源。通過基因組數據共享（GDC）門戶獲取了膠質母細胞瘤（TCGA-GBM）和低級別膠質瘤（TCGA-LGG）的轉錄組和臨床數據。外部驗證隊列來自中國膠質瘤基因組圖譜（CGGA；數據集：mRNAseq_693），通過CGGA門戶獲得。
倫理聲明
使用的TCGA和CGGA數據集是公開的，并已去標識化。所有原始數據均在各自機構審查委員會的批準下收集，并符合倫理指南。因此，對公共數據集的這種二次分析不需要額外的倫理批準。本研究不涉及任何動物實驗或新的患者組織樣本收集。
CRediT作者貢獻聲明
王志偉：撰寫 – 審稿與編輯、撰寫 – 原始草稿、驗證、軟件、資源、方法學、研究、正式分析、數據管理、概念化。吳浩遠：撰寫 – 原始草稿、資源、方法學、研究、正式分析、數據管理、概念化。譚學文：撰寫 – 審稿與編輯、撰寫 – 原始草稿、驗證、資源、方法學、研究、正式分析、數據管理、概念化。陳子文：資助
本研究由安徽省自然科學基金（編號2208085MH220）和安徽醫科大學基金會（2023xkj034）資助。
利益沖突聲明
作者聲明他們沒有已知的可能會影響本文工作的競爭性財務利益或個人關系。
