《Brain Stimulation》：Network-Targeted TMS Modulates Nicotine Craving and Default Mode Network Connectivity in Psychotic Disorders
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煙草使用是精神分裂癥早期死亡的首要可預防原因，現有戒煙療法對這類患者效果不佳。本研究針對精神病譜系障礙，探討了默認模式網絡(DMN)連接與煙草使用的關系，并利用靶向DMN的經顱磁刺激(TMS)干預尼古丁渴求。結果發現，在精神病患者中，當前吸煙者的DMN連接性較低；單次間歇性θ爆發刺激(iTBS)會增加渴求，而加速、多次的連續性θ爆發刺激(cTBS)能降低渴求及DMN連接。這為開發針對精神病患者尼古丁依賴的新型干預手段提供了新靶點。
精神分裂癥患者中煙草使用率高達60%以上，是普通人群的三倍，這導致他們的預期壽命比普通人群縮短約20年，煙草使用也因此成為該群體可預防的早期死亡首要原因。然而，一個令人困惑的臨床現象是，目前主流的戒煙治療方法對精神分裂癥患者的療效顯著低于普通人群。數十年來，研究人員試圖從成癮相關的獎賞回路異常中尋找解釋，但這一思路并未催生出更有效的戒煙療法。這迫使我們思考：除了眾所周知的獎賞環路，是否還存在一個精神分裂癥特異性的腦環路，驅動著該群體極高的尼古丁使用？如果能找到并干預這個環路，我們能否為這個脆弱群體開發出更有效的戒煙方案？
近年來，腦科學研究將目光投向了大腦的“默認模式網絡”(Default Mode Network, DMN)。這是一個在靜息狀態下高度活躍、在進行對外指向任務時活動降低的腦網絡，與自我參照思維、心智游移等功能相關。在精神分裂癥等精神病性障礙中，DMN常常表現出功能連接的異常（過度連接）。有趣的是，先前的小規模研究表明，在精神分裂癥患者中，尼古丁的使用與DMN的組織方式有關，并且急性尼古丁攝入能夠“正常化”即降低這種過度的DMN連接，而這種效應在健康對照中并未出現。這暗示尼古丁可能通過調節DMN功能來緩解精神病患者某種內在的神經功能異常，從而解釋了高吸煙率的部分原因。為了驗證這一假說并探索其治療潛力，一個研究團隊在《Brain Stimulation》上發表了一項開創性研究。
為了探究上述問題，研究人員綜合運用了多種技術方法。首先，他們利用了一個大型橫斷面研究“雙相-精神分裂癥中間表型網絡2”（B-SNIP2, n=596）的隊列，通過靜息態功能磁共振成像(rs-fMRI)分析了DMN連接與煙草使用史的關系。其次，他們設計并實施了兩項機制性經顱磁刺激(TMS)研究：一項是單次DMN靶向TMS交叉研究（n=10，受試者隨機接受間歇性θ爆發刺激(iTBS)、連續性θ爆發刺激(cTBS)和偽刺激）；另一項是加速、多次DMN靶向cTBS研究（n=12，受試者在一天內接受5次cTBS）。這兩項TMS研究均采用了基于個體fMRI數據定位的左頂葉DMN個性化靶點，并在刺激前后進行了神經影像學和尼古丁渴求評估。
研究結果
B-SNIP2研究：煙草使用史與精神病患者DMN連接相關
在B-SNIP2樣本中，精神病患者當前使用煙草和曾有煙草使用史的比例更高。分析發現，僅在精神病組中，煙草使用史與DMN連接性存在顯著關聯。具體而言，當前吸煙者的DMN連接性低于既往吸煙者和從不吸煙者。此外，在精神病組中，近期（過去30天或24小時內）使用煙草也與較低的DMN連接性相關，且每日吸煙量越多，DMN連接性越低，呈現出劑量反應關系。在健康對照組中，未觀察到上述關聯。
單次DMN靶向TMS研究：單次iTBS增加尼古丁渴求
在這項隨機對照交叉研究中，研究人員比較了靶向左側頂葉DMN的iTBS、cTBS和偽刺激對渴求的急性影響。結果發現，治療與時間存在顯著的交互效應，iTBS顯著增加了刺激后的尼古丁渴求，而cTBS與偽刺激相比則未顯示出顯著效應。這表明，單次具有興奮性效應的iTBS能夠急性加劇渴求。然而，單次TMS并未引起DMN靶點連接性的顯著變化。
加速、多次DMN靶向cTBS研究：多次cTBS降低渴求與DMN連接
鑒于iTBS和cTBS理論上應具有相反的效應（cTBS抑制性，可能降低渴求），研究團隊增加了cTBS的刺激強度（從80%主動運動閾值AMT提升至100% AMT）并在一天內進行了多次加速刺激。結果顯示，每次cTBS治療后，渴求均顯著降低，且存在顯著的療程效應。更重要的是，作為靶點干預的證據，在完成全部5次cTBS治療后的神經影像評估中，左側頂葉DMN靶點與整個DMN網絡的連接性也顯著降低。這證明了多次高強度cTBS能夠有效調制目標網絡并減少渴求。
結論與討論
本研究通過一系列實驗，首次在大型精神病譜系隊列中驗證了DMN連接性與煙草使用之間存在特異性的關聯，為理解該群體尼古丁高使用率提供了新的機制視角。隨后，研究人員通過兩項創新的TMS研究驗證了“網絡模型”假說：即調制DMN連接可以影響尼古丁渴求。單次興奮性刺激(iTBS)增加渴求，而多次抑制性刺激(cTBS)則能降低渴求和DMN連接性，實現了“靶點干預”。
這項研究的意義重大。首先，它將長期以來對精神分裂癥患者尼古丁使用機制的研究焦點，從傳統的獎賞回路擴展到了DMN這一與疾病內在病理生理更相關的網絡，為理解這種共病提供了新范式。其次，研究結果直接指出，針對DMN的神經調控（特別是多次cTBS）可能成為治療精神病患者尼古丁依賴的一種有潛力的新方法。考慮到現有戒煙療法對該人群效果有限，這一發現為開發首個針對精神分裂癥特異性的戒煙干預手段指明了方向。
當然，研究也存在一些局限性，例如兩項TMS研究的樣本量較小，且多次cTBS研究缺乏偽刺激對照。未來需要在更大樣本中重復驗證，并比較DMN靶向TMS在精神病患者與使用尼古丁的健康對照中的效果差異，以進一步確認其特異性。此外，本研究中觀察到的渴求降低效應是短暫的，要實現持久的戒煙效果，很可能需要更多療程的TMS刺激，這也與以往TMS治療其他疾病的研究經驗一致。
盡管如此，這項研究無疑邁出了關鍵一步。它不僅為困擾臨床數十年的難題提供了新的科學解釋，更重要的是，它展示了如何將基礎研究發現轉化為具有明確靶點和可驗證機制的干預策略。通過精準定位并調制異常的大腦網絡，我們或許最終能夠減輕煙草對精神分裂癥這一高危人群造成的巨大健康負擔，改善他們的長期預后。
