《Cancer Epidemiology》：Scoping review: Investigating target trial emulation approaches in oncology research
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在腫瘤學中，目標試驗模擬（TTE）的應用雖增加但存在局限性：94項TTE研究中，僅75.5%明確時間零點，20.8%調整患者性能狀態，與對應RCT的生存結局結果一致性差（Cohen’s Kappa=0.20）。需標準化報告并優化方法以提升TTE可信度。
Rahul K. Desai | Geneviève Lee | Shreya Chatterjee | Elena J. Zhou | Curtis Y.L. Yeung | Mina Tadrous | Kelvin K.W. Chan
加拿大安大略省多倫多市Sunnybrook研究所
摘要
背景
Hernán和Robins提出的目標試驗模擬（TTE）框架利用觀察性數據來模擬隨機對照試驗（RCT）。TTE在腫瘤學研究中的應用日益增多。本綜述旨在描述腫瘤學TTE的特點，評估其對TTE框架的遵循情況，并評估TTE與相應RCT結果之間的一致性。
方法
我們在MEDLINE和Embase數據庫中進行了全面搜索，時間范圍從數據庫建立至今至2025年12月25日。只有評估治療干預措施的腫瘤學TTE符合納入標準。我們提取了研究特征、對TTE框架的遵循情況、報告的隊列特征、使用Cohen’s Kappa系數評估的TTE與特定RCT結果的一致性，以及使用Pearson相關系數評估的Ln風險比（HR）之間的相關性數據。
結果
共識別出94項研究，代表了106個獨特的TTE。所有TTE都報告了治療策略、測量的結果和數據分析計劃，但只有75.5%的TTE明確指定了時間零點。此外，只有20.8%的TTE報告了患者績效狀態，以便調整混雜因素。在明確模擬已發表RCT的20個TTE中，TTE與相應RCT之間關于生存結果統計假設檢驗的報告結果的一致性較差到一般（Cohen’s Kappa = 0.20）。TTE與RCT的Ln HR之間的Pearson相關系數為0.44。
結論
TTE框架在腫瘤學領域的采用和遵循情況較為普遍。然而，TTE與RCT之間的一致性較差到一般，這表明在評估治療效果時使用TTE作為RCT替代方案可能存在潛在問題，尤其是在RCT不可行的非典型情況下。一個可能的殘余偏差來源是缺乏基于患者績效狀態的調整。關鍵腫瘤學終點報告的顯著差距也帶來了進一步挑戰。未來的研究應繼續標準化報告指南，特別是與最近發布的TARGET框架保持一致，以改進TTE在腫瘤學中的應用。
引言
建立可靠的因果推斷對于確定治療的有效性和安全性至關重要。隨機對照試驗（RCT）是建立因果推斷的金標準[1]、[2]。RCT通過隨機分配參與者來確保治療組之間的可比性。RCT還通過在明確的時間點開始每個參與者的隨訪來進一步提高可比性，這與他們被隨機分配到的治療組相對應[3]。盡管這些方法學優勢顯著，但高昂的成本和時間限制可能導致難以設計出具有代表性樣本量和足夠隨訪期的RCT[4]、[5]、[6]。這些限制可能會降低RCT檢測長期結果、小效應和罕見結果的能力[4]、[5]、[6]。
相比之下，觀察性研究使用真實世界數據（RWD）來源（如電子健康記錄（EHR）或患者登記系統[7]、[8]來衡量治療效果。觀察性研究的優勢包括可能檢測到小效應的能力、長期隨訪的可行性，以及由于RWD來源的可用性而帶來的低成本數據收集[7]、[8]、[9]。此外，盡管觀察性研究不一定具有更好的普遍性，但它們可能應用更廣泛的納入標準[10]。這些更廣泛的納入標準反過來可以提高觀察性研究的普遍性。因此，這些研究有可能為臨床醫生、監管機構和醫療技術評估機構提供關于治療干預措施的真實世界結果的信息[11]。然而，觀察性研究更容易受到偏差和混雜因素的影響[3]、[11]、[12]。例如，當外部變量影響暴露和結果時可能產生混雜偏差，而選擇偏差可能發生在研究參與者不能代表目標人群時，這可能是由于時間零點的不一致造成的[3]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]。事實上，一項關于藥物治療的觀察性研究的橫斷面分析發現，72%的研究時間零點設定不正確，而在143項納入的研究中只有3項充分解決了這一偏差[13]。
2016年，Hernán和Robins引入了目標試驗模擬（TTE）框架，該框架旨在通過建議研究人員明確定義并模擬一個“目標試驗”（即假設的RCT）來減少觀察性研究中常見的方法學缺陷[3]、[16]、[17]。TTE框架的第一步是制定一個針對特定因果問題的假設RCT的方案[3]、[16]。該方案必須定義資格標準、治療策略、治療分配、隨訪期、測量的結果、因果對比策略和數據分析計劃[3]、[16]。第二步是使用觀察性數據來明確模擬該方案[3]、[16]。為了進一步復制RCT的特性，TTE框架建議對基線混雜因素進行統計調整，以模擬隨機治療分配[10]、[11]、[12]、[13]、[14]。此外，TTE框架通過建議研究者明確定義與隨訪開始時間一致的時間零點、規范資格標準和治療分配來幫助減輕不朽時間偏差[3]、[12]、[16]、[17]。
鑒于進行RCT的挑戰和限制，RWD已成為理解臨床實踐和結果的有希望的工具。因此，利用TTE框架的觀察性研究（以下簡稱TTE）在文獻中的使用越來越普遍[18]、[19]、[20]。TTE框架利用RWD來模擬RCT，從而提高了證據的質量，并彌補了進行臨床試驗的固有局限性。在腫瘤學領域，這樣的框架對于改進基于證據的臨床實踐尤為重要，因為許多腫瘤學藥物是基于早期單臂臨床試驗獲得有條件批準的。例如，美國食品藥品監督管理局（FDA）的新分子實體快速通道批準流程中有25%是針對腫瘤學藥物的[21]。在加拿大，2018年至2021年間，94%的有條件加速藥物審查通知（Notice of Compliance with conditions）是針對腫瘤學藥物的[22]。腫瘤學藥物的高比例有條件批準突顯了需要強大的證據框架來補充和驗證臨床試驗結果。雖然文獻中有一些研究廣泛探討了TTE的特點，但沒有研究專門針對腫瘤學領域[18]、[19]、[20]。因此，我們試圖分析腫瘤學環境中進行的TTE的趨勢和特點。本綜述的目標是：（1）描述腫瘤學中TTE使用的趨勢；（2）評估TTE在報告目標試驗框架關鍵方面的連貫性；（3）比較模擬特定已發表RCT的TTE，并評估這些研究的結果一致性。
搜索
我們在MEDLINE和Embase數據庫中進行了從數據庫建立至今至2025年12月25日的搜索，搜索策略是與圖書管理員團隊協商后制定的。我們的搜索策略包括與TTE相關的腫瘤學關鍵詞。我們完整搜索策略的詳細概述見補充內容（附錄e）。此外，我們還手動識別了被納入一項系統評價和兩項廣泛關注TTE的綜述的文章。
結果
搜索共識別出1184項獨特的研究，其中94項被納入我們的綜述（圖e1）。在納入的94項研究中，57項（60.6%）發表于2024年至2025年之間（圖e2）。此外，大多數TTE是在高收入地區進行的，包括美國、歐盟、加拿大、韓國、臺灣和日本（表1）。
討論
在這項研究中，我們成功描述了腫瘤學環境中TTE的當前使用情況，評估了它們對TTE框架的遵循情況，并評估了TTE與相應RCT之間的一致性。我們的發現揭示了TTE在評估腫瘤學臨床效果方面的關鍵局限性。我們的分析揭示了三個主要發現和局限性。
首先，我們的綜述發現了在報告關鍵患者特征和腫瘤學數據方面的不一致性。
結論
本綜述研究了腫瘤學TTE的趨勢和特點。雖然我們的分析顯示TTE對Hernán和Robins提出的TTE框架有較高的遵循度，但也發現了關鍵局限性。鑒于TTE與RCT結果之間的一致性較差到一般，以及關鍵患者特征和腫瘤學終點的報告不足，我們應該謹慎使用TTE的結果。我們建議未來的研究：（1）評估常用的RCT終點，如無進展生存期（PFS）和總生存期（DFS）；（2）優化方法論。
CRediT作者貢獻聲明
Geneviève Lee：概念構思、數據管理、撰寫——審閱與編輯。
Rahul K. Desai：撰寫——審閱與編輯、初稿撰寫、可視化、軟件使用、資源管理、項目協調、方法學設計、調查、數據分析、數據管理、概念構思。
Shreya Chatterjee：撰寫——審閱與編輯、可視化、方法學設計、調查、數據分析、數據管理、概念構思。
Elena J. Zhou：撰寫——審閱與編輯、方法學設計、調查。
作者貢獻
SC、EZ、RD、GL和KC參與了工作的概念構思。SC、RD、GL、EZ參與了初稿的撰寫。EZ、RD、GL、SC、CY、KC和MT對稿件進行了嚴格修訂，并批準了最終版本。所有作者都閱讀并同意了發表的稿件。
