《Carbohydrate Polymers》：Hybridization of polysaccharide/lipid composite-based nanovesicles for precise delivery of drug/gene/protein in immunotherapy: A promising paradigm for precision cancer therapy
扎赫拉·加塞米（Zahra Ghasemi）| 阿里·馬萊基（Ali Maleki）| 拉明·薩拉米·福魯沙尼（Ramin Sarrami Forooshani）| 法里博茲·沙里菲安賈齊克（Fariborz Sharifianjazic）| 凱特萬·塔瓦馬伊什維利德（Ketevan Tavamaishvilid）| 賽義德·莫爾特扎·納吉布（Seyed Morteza Naghib）
伊朗科學技術大學化學系催化劑與有機合成研究實驗室，伊朗德黑蘭，郵編16846-13114
摘要 盡管免疫療法在癌癥治療方面取得了進展，但臨床成功仍受到一些挑戰的阻礙，例如全身性的脫靶效應、不良事件以及低免疫反應。精準遞送可以通過將免疫治療劑靶向并控制其輸送到癌組織中來解決這些問題。這種方法實現了免疫治療劑的靶向遞送和可控釋放，從而提高了免疫療法的效果。將多糖與基于脂質的納米囊泡（簡稱PLVs）結合使用，已成為一種具有先進協同特性的新型遞送載體。PLVs具備靶向能力、響應刺激的藥物釋放功能、多種形式（如水凝膠和微針），以及共封裝能力。這些特性使得能夠精準遞送不同的免疫治療劑，如基因、蛋白質和藥物。本文概述了免疫療法中的精準遞送策略，包括靶向遞送、局部遞送、克服障礙、精準RNA遞送、聯合遞送以及個性化遞送方法，并首次探討了多糖和基于脂質的納米囊泡的特定性質及其協同效應。隨后，分析了PLV系統在遞送各種免疫治療劑（基因、藥物、蛋白質）方面的潛力。同時，本文還參考了臨床試驗和全球專利，討論了PLV在免疫療法發展中的當前挑戰和未來方向。
引言 癌癥仍然是一個嚴重的全球健康問題，2022年估計有2000萬新病例和970萬死亡病例，這凸顯了有效治療策略的迫切需求（Bray等人，2024年）。目前最常用的治療方法，如化療、放療和外科手術，可以控制癌癥進展并提高患者生存率（Xiong等人，2021年）。然而，這些治療方法受到不良反應和長期治療時間的限制（S. Zeng等人，2023年）。近年來，免疫療法作為一種變革性方法在腫瘤學中嶄露頭角，利用人體免疫系統攻擊和摧毀癌細胞（Dang、Kwon、Lee、Jeong和Yook，2024年；Q. Jin、Liu和Chen，2021年；Nam等人，2019年）。近年來，幾種突破性的癌癥免疫療法策略已被應用，包括免疫檢查點抑制療法和癌癥疫苗（Sau等人，2018年；Y. Zhang和Zhang，2020年）。然而，由于腫瘤微環境（TME）的免疫抑制作用、脫靶效應和免疫逃逸機制，只有少數患者表現出持久的免疫反應（Tie、Tang、Wei和Wei，2022年）。精準遞送作為一種先進策略，旨在通過靶向和可控的方式遞送免疫治療劑來克服這些障礙（Chao、Zhang和Zhao，2023年）。因此，精準遞送能夠在特定部位實現藥物的靶向釋放，從而減少副作用，克服障礙，并顯著提高治療效果（Maleki等人，2025年；Zhang等人，2024年）。
最近的研究主要集中在使用聚合物納米顆粒等已知載體遞送免疫治療劑上。雖然這些研究表明了它們在免疫療法中的有效性，但也揭示了其局限性。例如，Peng和Jia等人的研究指出了聚合物納米顆粒在免疫療法中的幾個主要挑戰，包括封裝效率有限、某些情況下缺乏生物降解性、潛在的毒性、不可預測的降解動力學、治療效果不佳以及某些納米顆粒的生產成本較高（Jia、Wu、Xie、Yu和Chen，2025年）。在聚合物科學中最有用的策略是聚乙二醇（PEG）修飾，這主要用于延長納米顆粒的循環時間和穩定性。然而，PEG修飾也可能導致藥物泄漏到血液中，引發抗PEG抗體的產生，從而導致過敏反應和加速清除（Jia等人，2025年）。
脂質體是最常用的載體，具有易于修飾、能夠封裝親水性和疏水性物質以及在mRNA遞送方面的高效率等優點。然而，它們存在不穩定性、快速清除和靶向能力有限的問題（Gao等人，2019年；X. Peng等人，2024年）。研究結合脂質體和其他基于脂質的納米囊泡的混合載體可以有效解決這些問題，為免疫療法提供了一個強大的平臺。多糖因其出色的生物相容性、內在的免疫調節特性以及形式和功能化的多樣性，成為這一領域的理想候選者（Cheng等人，2023年；Mansoori-Kermani等人，2022年；Nam等人，2024年；Song等人，2019年；Wu、Hu、Yu、Hu和Xu，2023年）。此外，基于脂質的納米囊泡（PLV）平臺的使用可以解決其靶向能力不足和快速清除的問題。這些基于多糖/脂質的復合納米囊泡由脂質載體（如脂質體和外泌體）與天然多糖（如透明質酸、殼聚糖、海藻酸和環糊精）結合而成（Pourtalebi Jahromi、Rothammer和Fuhrmann，2023年）。它們具有協同優勢，包括共封裝能力（Zhang等人，2023年）、優異的生物相容性（Joy等人，2023年）、可控釋放（Wu等人，2023年）、響應刺激的能力以及靶向能力（Luo等人，2023年），從而實現精準遞送（Ding等人，2022年；Yang等人，2024年）。
本文旨在提出一種高效且精準的癌癥免疫療法遞送平臺。我們首次詳細介紹了PLV組分的結構/功能圖，并討論了用于開發這些平臺的多糖和脂質載體的各種特性。此外，我們系統地分類了免疫療法中的精準遞送策略，包括靶向遞送、局部遞送、精準RNA遞送、聯合遞送、克服障礙和個性化遞送方法。本文還列出了精準遞送的障礙，并提供了一組使用PLV克服這些挑戰的解決方案。
首先，我們研究了各種多糖的特性，重點關注其靶向能力和對刺激的敏感性，以及基于脂質的納米囊泡的能力。接著，我們探討了PLVs的協同特性及其在精準遞送方面的潛力。然后，我們研究了這些工程化的PLVs如何促進不同免疫治療劑（基因、藥物和蛋白質）的精準遞送。此外，我們回顧了相關臨床試驗和全球專利。最后，我們討論了開發用于免疫療法的PLV的剩余挑戰和未來方向（圖1）。
部分摘錄 先進的PLV平臺及其在精準遞送中的特性 用于精準遞送的PLV平臺可以通過策略性地組合脂質載體和多糖來設計成多種配方，每種配方都具有不同的物理化學特性和治療應用（Joy等人，2023年；Ni等人，2023年；Xing等人，2024年）。本節強調了各種多糖和脂質納米囊泡的關鍵特性、PLV設計的最新進展及其在精準遞送中的應用。通過PLV實現免疫治療劑的先進精準遞送策略 PLV為各種類型的免疫療法提供了一個多功能平臺，包括疫苗和免疫檢查點抑制（ICI）療法。它們的顯著特性使得能夠精準遞送不同的免疫治療劑。在本節中，我們將探討利用PLV的各種精準遞送策略，包括被動和主動靶向遞送、局部遞送、聯合遞送等。PLV在免疫療法中的臨床應用 已經進行了涉及多糖和基于脂質的納米囊泡混合物的癌癥免疫療法的專利分析和臨床試驗，以評估最新進展。這些分析提供了關于PLV應用和工業改進的詳細見解。正如我們提到的，這些系統具有獨特的特性，使其成為生物醫學應用中的理想載體。這些系統的進展已在多項試驗中得到報道，例如NCT03617315 精準免疫療法的展望 我們認為，未來可以通過以下途徑克服開發PLV系統的障礙和問題：
• 使用基于AI的預測模型
我們認為，利用AI驅動的模型進行高級研究可以顯著改進PLV的設計，預測其免疫相互作用，并識別潛在風險，如自身免疫反應。例如，將AI輔助數據整合到納米顆粒設計中可以預測受體表達模式和動態表型
結論 癌癥免疫療法已成為腫瘤學中的變革性方法。然而，脫靶效應和患者反應有限等挑戰促使研究人員探索新的靶向和精準遞送方法。這些方法旨在實現藥物在特定部位和時間的靶向遞送，促進可控釋放，并解決有效遞送這些藥物所面臨的挑戰。混合多糖/脂質載體（PLVs）
CRediT作者貢獻聲明 扎赫拉·加塞米（Zahra Ghasemi）： 撰寫——原始草稿、方法學、研究、數據分析、概念化。阿里·馬萊基（Ali Maleki）： 撰寫——審閱與編輯、驗證、監督、研究、概念化。拉明·薩拉米·福魯沙尼（Ramin Sarrami Forooshani）： 監督、項目管理、研究、概念化。法里博茲·沙里菲安賈齊克（Fariborz Sharifianjazic）： 撰寫——審閱與編輯、驗證、監督、項目管理、概念化。凱特萬·塔瓦馬伊什維利德（Ketevan Tavamaishvilid）： 撰寫——審閱與編輯、可視化
未引用的參考文獻 Chen等人，2023年
Zhao等人，2022年
利益沖突聲明 作者聲明他們沒有已知的財務利益或個人關系可能影響本文所述的工作。
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