細菌性腦膜炎對人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，致死率高達54%。ESKAPE菌作為醫(yī)院感染的主要原因，由于嚴(yán)重的多藥耐藥性和泛藥耐藥性，已被世界衛(wèi)生組織定義為需要關(guān)鍵/高度優(yōu)先應(yīng)對的病原體。此外，血腦屏障（BBB）會阻止幾乎100%的大分子和98%的小分子進入大腦，使腦膜炎的治療尤為困難。因此，亟需開發(fā)新型抗菌藥物應(yīng)對這一全球公共衛(wèi)生威脅。宿主防御肽（HDPs）及其模擬物因其不易誘導(dǎo)耐藥性的優(yōu)點，被視為極具前景的抗耐藥菌感染候選藥物，但常因廣譜抗菌活性弱或無法穿透血腦屏障等問題，而難以用于細菌性腦膜炎治療研究。

針對這一挑戰(zhàn)，本研究提出了“雙胍可作為新型宿主防御肽模擬物側(cè)鏈正電荷基團”的創(chuàng)新策略，基于雙胍官能團高電荷密度與強磷脂結(jié)合力的特性，實現(xiàn)了雙胍化聚合物對ESKAPE耐藥菌的高效廣譜破膜殺菌性能，且長期處理不會誘導(dǎo)細菌產(chǎn)生耐藥性與交叉耐藥性。基于此策略設(shè)計的雙胍化多肽模擬物在皮膚傷口感染、皮下感染、腎臟感染和腹膜炎等多種動物感染模型中均展現(xiàn)出優(yōu)異的治療效果。更重要的是，雙胍化多肽模擬物能夠通過轉(zhuǎn)胞吞穿透血腦屏障，有效治療耐藥細菌性腦膜炎。該研究為設(shè)計兼具高效抗ESKAPE活性和穿透血腦屏障性能的HDP模擬物提供了創(chuàng)新策略，對于包括腦膜炎在內(nèi)的ESKAPE感染治療具有重要意義。

圖 1：兼具廣譜抗ESKAPE活性和穿透血腦屏障性能的雙胍化多肽模擬物。

相關(guān)研究成果以“Biguanide-functionalized peptide mimics effectively combat drug-resistant ESKAPE pathogens and meningitis”為題發(fā)表在Nature Communications（Nat. Commun.2025, DOI:10.1038/s41467-025-67044-5），生物材料與干細胞研究室博士后江偉男為本文第一作者。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃、中國博士后基金、蘇州市基礎(chǔ)研究試點等基金的資助。