我們常常感到壓力和情緒低落，背后是大腦中復(fù)雜的化學(xué)信號(hào)在起作用。ghrelin（胃饑餓素）系統(tǒng)因其調(diào)控食欲和代謝的功能而聞名，但近年來(lái)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)它在情緒、壓力和獎(jiǎng)勵(lì)中也扮演著關(guān)鍵角色。這個(gè)系統(tǒng)就像一個(gè)精密的蹺蹺板：一頭是激活受體、促進(jìn)進(jìn)食并可能緩解焦慮的ghrelin，另一頭則是其天然的“剎車(chē)”——肝表達(dá)抗菌肽2（LEAP2）。LEAP2作為生長(zhǎng)激素促分泌素受體（GHSR）的內(nèi)源性逆激動(dòng)劑，已知能抑制進(jìn)食，與飽腹感相關(guān)。然而，這個(gè)“剎車(chē)”對(duì)情緒和精神健康究竟有何影響？特別是在肥胖、神經(jīng)性厭食癥等患者體內(nèi)LEAP2水平常常失調(diào)，而這些疾病又與高發(fā)的焦慮、抑郁共病。解開(kāi)LEAP2對(duì)情緒和行為的影響之謎，對(duì)于理解ghrelin能系統(tǒng)在精神健康中的作用，乃至開(kāi)發(fā)新的治療策略，都至關(guān)重要。發(fā)表在《Hormones and Behavior》上的這項(xiàng)研究，正是為了回答這個(gè)核心問(wèn)題。

為了探究LEAP2的中樞效應(yīng)，研究人員采用了成熟的動(dòng)物行為學(xué)與生化分析相結(jié)合的策略。他們使用成年雄性NMRI小鼠，通過(guò)手術(shù)向其第三腦室植入導(dǎo)管，用于精確的側(cè)腦室藥物注射。核心的技術(shù)方法包括：1) 側(cè)腦室給藥技術(shù)：急性注射LEAP2或?qū)φ杖軇��?) 行為學(xué)測(cè)試三聯(lián)法：通過(guò)曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和高架十字迷宮評(píng)估焦慮樣行為，通過(guò)強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)評(píng)估抑郁樣行為；3) 離體生化分析：在給藥一小時(shí)后采集血液和腦組織，使用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）檢測(cè)血清皮質(zhì)酮水平，并使用高效液相色譜-電化學(xué)檢測(cè)法（HPLC-EC）定量分析多個(gè)腦區(qū)（如前額葉皮層、伏隔核、BNST、下丘腦、腹側(cè)被蓋區(qū)等）的單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝物含量。

研究人員通過(guò)曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和高架十字迷宮評(píng)估了LEAP2對(duì)焦慮樣行為的影響。在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中，與對(duì)照組相比，接受LEAP2處理的小鼠在場(chǎng)地中心區(qū)域停留的總時(shí)間和進(jìn)入次數(shù)均顯著減少，而在角落區(qū)域停留的總時(shí)間顯著增加，這表明小鼠出現(xiàn)了明顯的焦慮樣行為，傾向于躲避開(kāi)放空間。這一結(jié)論通過(guò)高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)得到了進(jìn)一步驗(yàn)證：LEAP2處理顯著減少了小鼠在開(kāi)放臂停留的時(shí)間和進(jìn)入次數(shù)，同時(shí)增加了在封閉臂的停留時(shí)間和進(jìn)入次數(shù)。綜合兩項(xiàng)行為學(xué)測(cè)試結(jié)果，研究者得出結(jié)論：急性中樞給予LEAP2能夠誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生顯著的焦慮樣行為。

為了評(píng)估LEAP2對(duì)抑郁樣行為的影響，研究者采用了強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，動(dòng)物在水中停止掙扎、呈漂浮不動(dòng)狀態(tài)的時(shí)間越長(zhǎng)，通常被認(rèn)為抑郁樣行為越明顯。結(jié)果顯示，在最初的2分鐘適應(yīng)期后，LEAP2處理組小鼠在后續(xù)4分鐘內(nèi)的不動(dòng)時(shí)間顯著高于對(duì)照組，總不動(dòng)時(shí)間增加了約50%。這一結(jié)果表明，中樞LEAP2給藥能夠誘發(fā)小鼠的抑郁樣行為。

為了探究LEAP2產(chǎn)生上述行為效應(yīng)的潛在生物學(xué)機(jī)制，研究者在另一組未進(jìn)行行為測(cè)試的小鼠中檢測(cè)了給藥后的生化指標(biāo)。結(jié)果非常顯著：中樞給予LEAP2導(dǎo)致小鼠血液中的皮質(zhì)酮水平急劇升高，大約是對(duì)照組的四倍，這表明LEAP2強(qiáng)烈激活了下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸），即機(jī)體的核心應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)。

同時(shí)，對(duì)腦組織單胺類(lèi)物質(zhì)的檢測(cè)揭示了LEAP2對(duì)特定腦區(qū)神經(jīng)化學(xué)環(huán)境的影響。其中，變化最為突出的是在紋狀體終末床核（BNST），LEAP2處理顯著提高了多巴胺及其代謝物3,4-二羥基苯乙酸（DOPAC）等的水平。在獎(jiǎng)賞相關(guān)腦區(qū)，如伏隔核和腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA），LEAP2處理導(dǎo)致了5-羥色胺及其代謝物5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）水平的升高或升高趨勢(shì)，但并未影響這些區(qū)域的基礎(chǔ)多巴胺水平。在下丘腦也觀(guān)察到了5-羥色胺升高的趨勢(shì)。這些變化提示，LEAP2可能通過(guò)改變BNST的多巴胺能信號(hào)以及伏隔核/VTA的5-羥色胺能信號(hào)，進(jìn)而影響情緒和行為。

該研究的結(jié)論與討論部分清晰地勾勒出了LEAP2在精神健康領(lǐng)域的新角色。本研究表明，作為ghrelin系統(tǒng)的內(nèi)源性“剎車(chē)”，中樞LEAP2具有明確的致焦慮和致抑郁樣效應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)與已知的ghrelin（具有抗焦慮和抗抑郁作用）以及人工合成的GHSR拮抗劑（具有致焦慮作用）的藥理作用形成了完美對(duì)應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí)了ghrelin能系統(tǒng)在情緒調(diào)控中的雙向平衡作用。

其重要意義在于首次系統(tǒng)揭示了LEAP2影響精神健康的潛在通路：一方面，LEAP2能夠強(qiáng)力激活HPA軸，導(dǎo)致應(yīng)激激素皮質(zhì)酮飆升，這可能是其誘發(fā)焦慮和抑郁的核心機(jī)制之一；另一方面，它特異地改變了與應(yīng)激和獎(jiǎng)賞密切相關(guān)的腦區(qū)（如BNST、伏隔核、VTA）的單胺能神經(jīng)化學(xué)環(huán)境。特別值得注意的是，LEAP2在BNST引起多巴胺升高，這可能通過(guò)影響該腦區(qū)對(duì)HPA軸的調(diào)控而參與應(yīng)激反應(yīng)；而在獎(jiǎng)賞環(huán)路中增加5-羥色胺信號(hào)，則可能通過(guò)5-HT_2C受體等途徑抑制多巴胺能獎(jiǎng)賞反應(yīng)，這或許能解釋作者團(tuán)隊(duì)此前發(fā)現(xiàn)的LEAP2削弱食物和酒精獎(jiǎng)賞效應(yīng)的現(xiàn)象。

這些發(fā)現(xiàn)將LEAP2置于連接代謝失調(diào)與精神疾病的交匯點(diǎn)。已知在肥胖（LEAP2水平升高）和不穩(wěn)定的神經(jīng)性厭食癥（LEAP2水平也發(fā)生改變）患者中，常常伴有高發(fā)的焦慮和抑郁。本研究提示，在這些疾病狀態(tài)下失調(diào)的LEAP2，可能就是導(dǎo)致其共病精神癥狀的一個(gè)重要內(nèi)源性因素。因此，LEAP2不僅是理解ghrelin能系統(tǒng)如何影響情緒的新鑰匙，更可能成為未來(lái)開(kāi)發(fā)針對(duì)飲食失調(diào)相關(guān)情緒障礙治療藥物的一個(gè)極具潛力的新靶點(diǎn)。當(dāng)然，研究也存在一些局限，如僅使用了雄性小鼠、僅探討了急性效應(yīng)、給藥方式為腦室廣泛給藥等，這些都為未來(lái)的研究指明了方向，包括在雌性動(dòng)物中驗(yàn)證、研究慢性效應(yīng)、進(jìn)行特定腦區(qū)靶向給藥以及探索GHSR和HPA軸在其中的確切作用機(jī)制等。