《International Journal of Applied Earth Observation and Geoinformation》：The immune regulation of complement system in intracerebral hemorrhage(ICH): the double-edged effects of mechanisms and therapeutic strategies
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本文綜述了補體系統(tǒng)在腦出血中的雙重作用：急性期加重神經(jīng)炎癥和血腦屏障破壞，而亞急性期和慢性期通過促進 hematoma 清除和炎癥消退發(fā)揮修復(fù)作用。未來治療需分階段靶向調(diào)控補體系統(tǒng)，抑制急性期破壞途徑，保留或增強修復(fù)功能，以改善預(yù)后。
王子軒|劉迪陽|向圓圓|盧宇濤|余天瑞|周偉新|吳莫欣|尹小平|陳志英
中國江西省九江市九江大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，郵編332000
摘要
補體系統(tǒng)在腦出血后的免疫病理生理過程中扮演著雙重角色。急性期補體系統(tǒng)的過度激活會加劇神經(jīng)炎癥，破壞血腦屏障的完整性，招募具有破壞性的免疫細胞，并直接誘導(dǎo)細胞裂解，從而加重繼發(fā)性腦損傷。然而，在亞急性和慢性期，補體系統(tǒng)顯示出修復(fù)潛力，包括通過C3b-CR3等途徑促進血腫清除、調(diào)節(jié)炎癥消退，可能還參與神經(jīng)重塑。本文系統(tǒng)地闡述了補體系統(tǒng)如何通過影響血腦屏障、與多種免疫細胞（小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞、中性粒細胞、星形膠質(zhì)細胞、淋巴細胞）相互作用、調(diào)節(jié)細胞因子網(wǎng)絡(luò)以及介導(dǎo)吞噬作用和細胞死亡，在腦出血后的不同階段調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。基于補體系統(tǒng)“損傷與修復(fù)”的雙重時空特性，未來的治療策略應(yīng)聚焦于精準干預(yù)：在急性期選擇性抑制具有破壞性的補體通路（如C5a/C3a和膜攻擊復(fù)合物），而在恢復(fù)期則保護或增強其保護功能（如調(diào)理作用和吞噬作用）。這種針對不同階段的補體調(diào)節(jié)為改善腦出血的預(yù)后提供了新的理論支持和治療思路。
引言
腦出血（ICH）是第二常見的中風類型，通常由腦內(nèi)血管破裂引起，血液滲入周圍腦實質(zhì)[1]。盡管ICH的發(fā)病率低于缺血性中風，但它仍是導(dǎo)致中風死亡的主要原因，約占中風相關(guān)死亡的一半[2]。ICH后，原發(fā)性腦損傷主要由血腫形成引起的壓迫效應(yīng)造成。同時，血腫本身也會導(dǎo)致周圍區(qū)域的繼發(fā)性腦損傷（SBI）[3]。SBI是由于血腫的毒性作用激活了小膠質(zhì)細胞、白細胞和其他炎癥細胞，這些細胞引發(fā)炎癥、氧化應(yīng)激和細胞毒性反應(yīng)級聯(lián)，進一步加劇血腦屏障（BBB）的破壞、腦水腫的發(fā)展、血腫擴大以及嚴重的神經(jīng)功能缺損或神經(jīng)元死亡[4]、[5]、[6]。越來越多的研究表明，免疫介導(dǎo)的損傷在腦出血后的腦組織損傷中起著關(guān)鍵作用，這一過程貫穿急性期到慢性期[7]。首先，ICH發(fā)生后，局部和全身性的炎癥反應(yīng)迅速被觸發(fā)[8]，導(dǎo)致多種炎癥細胞因子、趨化因子、補體成分、免疫球蛋白和其他潛在有毒物質(zhì)的釋放[9]。這些物質(zhì)進一步破壞BBB，加重腦水腫，加劇質(zhì)量效應(yīng)，形成惡性循環(huán)[10]、[11]。其中，補體系統(tǒng)是最經(jīng)典和最具代表性的免疫通路之一。
本文重點探討了ICH后補體成分的免疫原性作用，系統(tǒng)地闡明了這些成分如何通過多種信號通路參與繼發(fā)性腦損傷和神經(jīng)修復(fù)。在急性期（0-3天），補體過度激活會加劇神經(jīng)炎癥[12]、[13]、[14]，破壞BBB的完整性[15]、[16]，招募具有破壞性的免疫細胞（如中性粒細胞[18]、[19]、[20]），并通過膜攻擊復(fù)合物（MAC）直接誘導(dǎo)神經(jīng)元和紅細胞的裂解[21]、[22]、[23]，從而加重腦損傷。在亞急性期（3-7天）和慢性期（>7天），補體系統(tǒng)表現(xiàn)出修復(fù)潛力，它通過C3b-CR3通路促進血腫清除[24]、[25]，有助于炎癥消退，并可能通過補體介導(dǎo)的突觸修剪和組織重塑支持神經(jīng)功能恢復(fù)[26]、[27]、[28]。
本文整合了補體系統(tǒng)在ICH中的“損傷-修復(fù)”雙重作用，并評估了其作為治療靶點的前景和挑戰(zhàn)。未來的治療策略應(yīng)旨在精準調(diào)節(jié)補體系統(tǒng)：在急性期選擇性抑制其破壞性通路，而在恢復(fù)期保護或增強其修復(fù)功能。這種針對不同階段的補體調(diào)節(jié)為改善腦出血的預(yù)后提供了新的理論支持和治療思路。
補體系統(tǒng)
補體級聯(lián)反應(yīng)由30多種血清相關(guān)和膜相關(guān)蛋白組成[11]。它是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，與獲得性免疫系統(tǒng)協(xié)同作用，保護組織免受病原體侵害[29]。補體系統(tǒng)通過啟動一系列酶促反應(yīng)被激活，其激活產(chǎn)物參與吞噬作用、細胞裂解、調(diào)節(jié)炎癥、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)并清除
補體系統(tǒng)對ICH中免疫細胞的作用機制
在正常情況下，免疫系統(tǒng)通過多種類型的免疫細胞、分子和器官的協(xié)同作用維持體內(nèi)平衡。ICH打破了這種平衡，導(dǎo)致免疫細胞進入大腦并引發(fā)一系列腦損傷[59]。ICH發(fā)生后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的先天免疫細胞（包括小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞）參與先天免疫反應(yīng)。此外，外周血液
補體系統(tǒng)介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)及其功能
ICH后的繼發(fā)性損傷是一個動態(tài)且復(fù)雜的病理過程，其中補體系統(tǒng)的級聯(lián)激活和細胞因子的網(wǎng)絡(luò)釋放共同構(gòu)成了驅(qū)動和調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境的核心軸。這兩種機制并非孤立運作，而是密切互動，共同塑造了從急性炎癥到組織修復(fù)的復(fù)雜微環(huán)境。急性期
ICH發(fā)生后的0-72小時內(nèi)，大量外滲的紅細胞、受損細胞釋放的損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）以及由于BBB破壞而泄漏的血清蛋白強烈激活了補體級聯(lián)反應(yīng)[62]。此時，補體激活產(chǎn)生的過敏毒素直接導(dǎo)致腦組織損傷。多項研究發(fā)現(xiàn)，C3a和C5a等補體成分在神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞中上調(diào)
補體靶向治療的免疫調(diào)節(jié)作用及其在ICH中的潛力
隨著對腦出血后損傷機制研究的深入，補體激活被廣泛認為會加重SBI。因此，抑制補體通路的激活有助于減輕腦損傷、減少腦水腫并促進神經(jīng)功能的早期恢復(fù)。補體靶向治療是一種有前景的腦出血治療方法，主要通過抑制
年齡和高血壓對補體系統(tǒng)的影響
眾所周知，年齡和高血壓顯著影響先天免疫系統(tǒng)[166]。補體系統(tǒng)也不例外。多項研究表明，在大鼠和人腦中，尤其是神經(jīng)退行性疾病中，補體級聯(lián)反應(yīng)隨年齡增長而增強[167]、[168]、[169]。然而，Holst等人的研究缺乏直接數(shù)據(jù)來考察ICH后補體級聯(lián)反應(yīng)隨年齡的變化。從其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病動物模型推斷
臨床試驗進展
在當前的臨床試驗領(lǐng)域，研究人員經(jīng)常將補體與免疫系統(tǒng)疾病聯(lián)系起來，主要是因為補體系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間存在密切關(guān)聯(lián)。直接針對補體系統(tǒng)進行干預(yù)的ICH臨床試驗數(shù)量較少。這主要是因為補體系統(tǒng)在ICH中的作用機制尚未完全明確，且其調(diào)節(jié)機制復(fù)雜，涉及多種通路和細胞類型
前景
在ICH的早期階段，補體激活會觸發(fā)多種免疫細胞的激活和細胞因子的釋放，從而加重腦損傷。大多數(shù)關(guān)于補體級聯(lián)反應(yīng)對腦損傷影響的研究都集中在ICH的早期階段，目前尚不清楚不同的補體成分是否能在ICH后的恢復(fù)期促進腦損傷的恢復(fù)。值得注意的是，動物研究表明，在ICH的某些階段，免疫細胞可能具有積極作用
CRediT作者貢獻聲明
王子軒：撰寫——初稿。
劉迪陽：撰寫——初稿。
向圓圓：撰寫——初稿。
盧宇濤：撰寫——初稿。
余天瑞：撰寫——初稿，研究。
周偉新：撰寫——初稿。
吳莫欣：撰寫——初稿。
尹小平：撰寫——初稿，資金籌集。
陳志英：撰寫——審稿與編輯，資金籌集。
出版同意
不適用。
倫理聲明
不適用。
資助
本研究得到了
國家自然科學(xué)基金（81960221至XPY，82260249至XPY）、
江西省衛(wèi)生健康委員會科技計劃項目（202311506至ZYC）、
江西省中醫(yī)藥管理局科技計劃項目（2022A322至ZYC）、
江西省自然科學(xué)基金青年基金（20224BAB216045至ZYC）以及
普通高校教育教學(xué)研究與改革項目的資助
利益沖突聲明
作者聲明沒有已知的財務(wù)利益或個人關(guān)系可能影響本文的研究結(jié)果。
致謝
我們衷心感謝九江精準臨床醫(yī)學(xué)研究中心的工作人員以及學(xué)生余天瑞和謝志遠。
