《ACS ES&T Water》：Waterborne Nanoplastics: An Emerging Neurodegenerative Threat Amplified by Aberrant Phase Separation and Oligomerization
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微塑料污染通過氧化應激、表面催化成核和泄漏物干擾液-液相分離，促進神經退行性疾病相關蛋白多聚體形成，需建立機制驅動的風險評估體系。
隨著年產量超過4億噸，而全球回收率未能達到10%，塑料污染已成為一個嚴重的環境挑戰。因此，超過90%的塑料垃圾在生態系統中積累，尤其是在水體中。
(1)在那里，塑料通過光降解、生物降解、水解和機械磨損分解，產生微塑料（MPs，<5毫米）和納米塑料（nps，<1000納米）。微塑料（MNPs）對水生環境的廣泛污染為人類健康構成了直接威脅，對生態系統和人類健康都構成了重大挑戰。飲用水作為主要攝入途徑，已被證實含有納米塑料。例如，一瓶1升的瓶裝水中可能含有約24萬個納米塑料顆粒，一個塑料茶包在熱水中會釋放約116億個微塑料顆粒和31萬個納米塑料顆粒。據估計，一個人每周攝入的納米塑料量大約相當于一張信用卡的重量。
(2)然而，這種長期且持續的暴露對健康的潛在影響仍被嚴重低估。微塑料的微小尺寸不僅使它們能夠在水中持續存在，還賦予它們穿透生物屏障的能力，包括腸上皮細胞，最終甚至能夠穿透血腦屏障，從而在全身范圍內擴散。最近的一項尸檢研究令人擔憂地發現，人類大腦中的微塑料濃度（4917微克/克）遠高于典型解毒器官（肝臟433微克/克，腎臟404微克/克）。這種在大腦中的高濃度隨著時間的推移而顯著增加，特別是在被診斷為癡呆癥的個體中達到了異常高的水平（26076微克/克）。
(3)這些發現提供了有力證據，表明塑料暴露（其中水是主要來源）與神經退行性疾病（NDs）的發病機制有關。
像阿爾茨海默病和帕金森病這樣的神經退行性疾病的全球負擔正在急劇增加。絕大多數病例是散發的，這一現象無法僅用遺傳或衰老來解釋，強烈暗示了環境因素的作用。飲用水中含有的納米塑料是一個可能的致病途徑，盡管其具體機制尚不明確。雖然確切的致病機制尚不清楚，但特定蛋白質異常聚集形成淀粉樣纖維是一個病理特征。先驅性研究已經證明了納米塑料可以加速關鍵蛋白質（如淀粉樣β蛋白和α-突觸核蛋白）的纖維化。
(4)然而，這一新興領域仍然局限于以纖維為中心的視角，這嚴重簡化了聚集途徑中更早、更具毒性的事件。
在這篇觀點文章中，我們認為理解飲用水中納米塑料的神經毒性關鍵在于研究蛋白質聚集級聯反應中的最早分子事件，特別是液-液相分離（LLPS）。LLPS是一種蛋白質形成致密液體凝聚體的過程，是控制與神經退行性疾病相關的蛋白質聚集的關鍵機制。這些凝聚體作為神經毒性寡聚體的培養基，現在被認為是神經退行性疾病進展的主要毒性因子。
(5)我們提出，通過飲用水攝入的納米塑料是病理LLPS和寡聚化過程的強大外源性驅動因素。至關重要的是，它們從水到大腦的傳輸過程中涉及界面轉化（例如，蛋白質冠層的形成），這些轉化決定了它們的生物活性。我們將它們的多重威脅歸納為三種協同效應：氧化引發、表面催化的成核和滲出物驅動的擾動，所有這些因素共同促進了神經毒性寡聚化的發生（
圖1）。忽視這一以水為中心、基于機制的框架將導致對這一最普遍暴露途徑的風險評估出現偏差，并阻礙有效預防策略的發展。
圖1
在評估飲用水中納米塑料的神經毒性風險時，對以纖維為中心的模型的持續依賴是一個主要障礙。雖然纖維易于測量且是經典的病理標志，但這種關注點掩蓋了更危險的現實：大量證據表明，可溶性寡聚體而非纖維才是神經退行性疾病中的主要神經毒性因子，它們的破壞作用比纖維強得多。僅測量纖維化的環境健康研究會產生誤導，因為它們可能忽略那些主要誘導寡聚體生成的飲用水中的納米塑料，并將神經毒性歸因于纖維而非真正的罪魁禍首——即短暫的寡聚體中間體。因此，迫切需要一種根本性的范式轉變，以針對寡聚體的上游形成過程。這種轉變對于準確評估通過飲用水攝入的納米塑料的神經毒性危害至關重要。
要解開飲用水中的納米塑料如何引發與神經退行性疾病相關蛋白質寡聚化的機制，我們必須關注LLPS過程。這一基本的生物物理過程使FUS、TDP-43、α-突觸核蛋白和Tau等蛋白質能夠凝聚成動態的液滴，顯著增加局部蛋白質濃度并加速成核事件，這是聚集過程中的關鍵步驟。在生理條件下，LLPS對細胞組織至關重要。然而，當其失調時，它可能會發生有害的相變，形成富含有毒寡聚體的凝膠狀或固態聚集體。我們提出，通過水路攝入的納米塑料是這種微妙平衡的強大外源性破壞者。它們從水到大腦的傳輸不是被動的；這一過程涉及關鍵的界面轉化。進入生物流體后，納米塑料會立即形成一層蛋白質冠層，這層冠層的組成受其先前水環境的影響，并決定了其后續的生物相互作用。這種被冠層包裹的納米顆粒可以成為LLPS的強大擾動因素。通過與疾病相關蛋白質的相互作用，納米塑料可以降低相分離的熱力學障礙，改變凝聚體的性質，并加速其向致病狀態的成熟。
(6)本質上，飲用水中的納米塑料劫持了LLPS的生理途徑，將其引向神經毒性寡聚體的生成，超越了對最終纖維階段的簡單觀察。
飲用水中納米塑料的多重威脅源于它們通過不同的但可能協同的機制破壞與神經退行性疾病相關蛋白質的LLPS途徑的能力。關鍵在于，它們的生物活性始于水中并在體內繼續發展。我們將這一致病級聯反應概念化為三種相互關聯的效應：氧化引發、表面催化的成核和滲出物驅動的擾動，這些效應共同增加了神經毒性寡聚體形成的風險。
氧化引發：水觸發的允許狀態
納米塑料從水到神經元的傳輸通常始于氧化應激。氧化應激既可以在水環境中（例如，通過陽光驅動的納米塑料光老化）引發，也可以在細胞內化過程中引發。這種“氧化引發”創造了允許的細胞微環境。許多與神經退行性疾病相關的蛋白質（如TDP-43和α-突觸核蛋白）對氧化敏感。納米塑料誘導的氧化可以改變它們的構象，并且關鍵的是，使保護性分子伴侶（如Hsp70）失活。這種雙重作用同時促進了LLPS的驅動因素（蛋白質不穩定）并削弱了細胞的制動機制（伴侶功能），為異常相分離創造了條件。
(7)表面催化的成核：蛋白質冠層介導的“錨點”
飲用水中的納米塑料的催化表面不僅包括其原始的合成聚合物涂層，還包括從水環境和生物環境中獲得的生物分子冠層。這種冠層的組成受到原始水環境的影響，決定了哪些蛋白質會被吸附。通過在其表面聚集與神經退行性疾病相關的蛋白質，這種被冠層包裹的納米顆粒成為了一種人工“錨點”，顯著增加了局部蛋白質濃度。這有效地降低了LLPS的熱力學障礙，并繞過了緩慢且隨機的均勻成核過程。這種“播種”效應（以α-突觸核蛋白為例）
(4)迫使蛋白質進入受限空間，極大地增強了分子間的相互作用，加速了初始寡聚核的形成。由此產生的納米顆粒-蛋白質復合物不僅僅是被動的聚集體；相反，它們是分子間相互作用的活躍熱點，導致蛋白質移動性迅速降低，并強烈推動寡聚化。
滲出物驅動的擾動：水作為分子干擾物的載體和反應介質
納米塑料的化學威脅本質上與水有關，水既是加速劑也是反應介質。疏水性增塑劑和添加劑（如鄰苯二甲酸酯和雙酚）可以從納米顆粒核心滲出到外部表面，在水的加速作用下被吸收，隨后分配到疏水性的細胞區室或蛋白質凝聚體中。一旦進入凝聚體，這些小分子就成為強大的分子干擾物，增加粘度，促進液-膠轉變，并穩定特定的有毒寡聚體構象。通過破壞LLPS的正常動態，這些由水加速的滲出物將良性凝聚體引向固態的致病狀態，如果僅研究納米顆粒本身，則會忽略這一風險。盡管直接證據表明納米顆粒滲出物在LLPS擾動中的作用仍在研究中，但小疏水分子（如脂質代謝物）對淀粉樣蛋白相行為的影響提供了有力的類比，證明了迫切需要研究這一途徑。
(8)因此，通過氧化引發、表面催化的成核和滲出物驅動的擾動，飲用水中的納米塑料能夠獨特地劫持LLPS過程，將這一生理過程轉化為生成大量神經毒性寡聚體的途徑。
總之，本文觀點認為，飲用水中納米塑料的神經毒性風險是通過與神經退行性疾病相關蛋白質的異常LLPS過程介導的。我們提出，通過飲用水攝入的納米塑料是強大的外源性擾動因素。它們通過氧化引發、表面催化的成核和滲出物驅動的擾動三種協同機制劫持LLPS過程，從而推動蛋白質聚集過程向生成大量神經毒性寡聚體的方向發展，這些寡聚體是神經退行性疾病中突觸功能障礙的真正罪魁禍首。為了將這一機制框架轉化為可操作的見解，未來的研究必須采用跨學科策略，重點關注以下幾個方面。首先，需要解開水-大腦途徑的復雜性。需要更多的努力來區分物理顆粒本身、其在環境和生物環境中獲得的冠層、化學滲出物以及細胞 secondary 反應（如氧化應激）的貢獻。需要創新的實驗設計，例如使用在相關水環境中老化的納米顆粒、受控的滲出系統以及先進的體外屏障模型，以分離從攝入到神經元影響的每個途徑的作用。其次，該領域必須超越僅關注纖維終點的檢測方法，采用先進的生物物理技術實時監測生理相關系統（如暴露于特征明確的飲用水中的神經元-膠質細胞共培養物）中的早期LLPS動態和寡聚化過程。此外，水化學（如pH值和天然有機物）對納米顆粒冠層形成及其后續神經毒性潛力的影響仍然是一個關鍵的知識空白。第三，需要建立一個基于機制的水質監管框架。飲用水安全監管框架應考慮超越基于質量的指標，納入對特定毒理學終點的評估，如寡聚體形成和LLPS擾動潛力。評估水處理過程去除或失活這些高風險納米顆粒物種的有效性是緊迫的研究和政策需求。更重要的是，要理解飲用水中納米塑料的復雜威脅，不能將其視為簡單的顆粒，而應將其視為復雜的、受環境影響的病理相變驅動因素。只有通過解碼這一以水為中心、基于機制的途徑，我們才能準確評估其對大腦健康的威脅，并制定有效的保護策略。
