《Frontiers in Neuroscience》：Serum Otolin-1 and Otoconin-90 are not elevated in vestibular migraine: a preliminary case-control study
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本研究聚焦于前庭性偏頭痛（VM）這一常見但缺乏客觀生物標志物的眩暈病因。研究通過檢測血清中兩種耳石基質蛋白——Otolin-1與Otoconin-90（OC90）的水平，探究VM是否存在與外周性前庭疾病（如BPPV和梅尼埃病MD）相似的耳石結構性損傷。結果發現，VM患者的這兩種蛋白水平與健康對照相比均無顯著升高，提示VM的病理生理機制可能更傾向于中樞/功能性紊亂，而非耳石本身的結構性破壞。這為VM的鑒別診斷提供了潛在的陰性證據。
引言
前庭性偏頭痛（Vestibular Migraine, VM）是一種普遍影響約1%人口的疾病，以反復發作的眩暈為特征，常伴隨畏光、畏聲或頭痛等偏頭痛樣癥狀。它是神經耳科和頭痛門診中最常見的發作性眩暈病因之一。然而，由于缺乏確定的客觀生物標志物，VM的診斷仍然面臨挑戰，其癥狀與梅尼埃病（Meniere's disease, MD）和良性陣發性位置性眩暈（benign paroxysmal positional vertigo, BPPV）等疾病顯著重疊，導致誤診率超過30%。因此，尋找能夠區分VM與這些外周性前庭疾病的客觀工具具有重要的臨床優先級。
VM的流行病理生理模型以中樞神經系統機制為中心，特別是腦干和皮層內前庭與三叉神經通路的失調。然而，新出現的證據提示可能存在外周前庭，特別是耳石功能障礙的參與。這得到了VM患者中常見的前庭誘發肌源性電位異常以及更高的BPPV共病率的支持。盡管臨床發現暗示VM患者可能存在耳石器官的脆弱性，但有關這種損傷的直接生化證據仍然難以捉摸。
Otolin-1和Otoconin-90（OC90）是構成耳石的主要有機基質蛋白，對于前庭系統中碳酸鈣晶體的成核、生長和結構穩定性至關重要。它們由前庭支持細胞合成，并在血清中可被檢測到。血清Otolin-1水平在BPPV患者的急性發作期持續升高，而最近的研究也表明MD患者中Otolin-1和OC90的水平均顯著升高。因此，這兩種蛋白已成為有希望的外周耳石損傷生物標志物。鑒于VM疑似存在外周前庭受累，本研究旨在探究這兩種耳石源性蛋白在VM患者血清水平是否也會發生改變。
材料與方法
本研究是一項病例對照研究，納入2017年1月至2023年3月期間在神經內科診斷為明確VM的連續患者，共40例。診斷基于國際頭痛疾病分類第3版（ICHD-3）和巴拉尼學會的標準。同時，招募了143名年齡和性別匹配的健康對照者。所有參與者在發作間期采集空腹靜脈血樣本。使用酶聯免疫吸附測定（ELISA）試劑盒對血清中的Otolin-1和OC90濃度進行定量。統計分析使用SPSS和R軟件進行。由于這是探索性研究，樣本量主要基于研究期間的患者可獲得性確定。
結果
在人口統計學特征方面，VM組與健康對照組在年齡、性別分布和共病方面均無顯著差異。VM患者的中位病程為12.5年，中位眩暈發作頻率為每月11次。
對于主要研究終點，血清Otolin-1和OC90水平在VM組與對照組之間未發現統計學上的顯著差異。VM組的中位（IQR）Otolin-1水平為215.5 pg/mL，而對照組為200.6 pg/mL（Cliff’s δ = 0.08，p= 0.526）。同樣，VM組的中位（IQR）OC90水平為39.8 ng/mL，而對照組為32.7 ng/mL（Cliff’s δ = -0.07，p= 0.659）。Hodges-Lehmann中位數差值和Cliff‘s delta的置信區間均圍繞零值且范圍窄小，表明效應量微小。
然而，對VM患者按照距末次眩暈發作的時間（≤1周、1-4周和>4周）進行亞組分析時，發現了一個有趣的模式：血清Otolin-1和OC90水平在這三個亞組之間存在顯著差異。Otolin-1水平在≤1周時最高，在>4周時最低。此外，血清Otolin-1水平與連續時間變量呈顯著負相關（r= -0.372，p= 0.018）。OC90也呈現出類似的、隨時間變化的模式，但未發現與連續時間的顯著相關性。相關分析顯示，兩種蛋白的血清水平與VM的關鍵臨床特征，如病程、眩暈頻率、強度以及HIT-6、DHI、HAMA和HAMD量表評分之間，均未發現顯著相關性。
討論
本研究提供了一個明確且具有臨床意義的陰性發現：前庭性偏頭痛患者的血清Otolin-1和OC90水平與健康對照相比沒有顯著差異。這一發現挑戰了VM存在耳石亞臨床損傷的假設，支持了將VM視為一種主要是中樞神經系統功能障礙的疾病的流行模型。
一個重要的考量是VM隊列樣本量有限，統計功效較低（22-28%）。然而，觀察到的效應量極小，且中位數差值的置信區間窄小并集中在零值附近。因此，雖然更大的樣本量能提供更精確的估計，但不太可能改變核心結論，即VM中不存在類似于BPPV或MD中所見的蛋白水平顯著升高。
本研究結果與直接發生耳石損傷的疾病中觀察到的情況存在顯著差異。在特發性BPPV患者，尤其是在急性發作期，血清Otolin-1水平持續升高，并與復發相關。同樣，在MD患者中，Otolin-1和OC90的升高已被充分記錄。有趣的是，患有前庭神經炎（一種主要影響前庭神經的疾病）的患者，其血清Otolin-1和OC90水平與健康對照組相當。我們的VM隊列中，這兩種生物標志物均未表現出顯著升高，這表明VM的病理過程與BPPV或MD不同，而更接近于缺乏此類結構性病理的疾病。
值得注意的是，我們探索性的亞組分析顯示，在VM患者群體內，眩暈發作后血清Otolin-1和OC90水平呈現隨時間下降的趨勢。盡管這些水平仍保持在健康對照觀察到的正常范圍內，但這種時間模式表明存在一種短暫的、狀態依賴性的生物過程。這一發現與VM癥狀是發作性的臨床觀察相一致，可能涉及到前庭結構短暫的、功能性的參與，而并未導致BPPV或MD所特有的耳石蛋白持續而顯著的升高。因此，觀察到的Otolin-1動態變化模式加強了這樣一個概念：即VM中的任何外周受累都可能是功能性和可逆的，而非結構性損傷的指標。
從臨床角度看，這一陰性發現可能會帶來有限的診斷價值。例如，在一位出現發作性眩暈的患者中，當鑒別診斷涉及VM和早期MD時，正常的血清Otolin-1水平可能略微支持VM的診斷，而升高的水平則強烈提示外周耳石病變。然而，必須強調的是，這不是一項獨立的檢測，并且由于其與MD患者水平可能存在的重疊，其在區分VM與MD方面的價值可能較低。當然，這種探索性的建議需要通過正式的診斷準確性研究來驗證。
結論
總而言之，這項初步研究發現，與前庭性偏頭痛患者相比，健康對照者的血清Otolin-1或OC90水平沒有顯著改變。然而，在VM患者群體內部，Otolin-1水平隨著距離最后一次發作的時間而變化，在急性期較高。這表明了一種短暫的、階段依賴性的變化，可能反映了發作期間外周前庭應激，但沒有持續結構性損傷的證據。這些發現共同反駁了在BPPV或MD中觀察到的持續性耳石損傷模式，從而強化了將VM歸類為功能性神經系統疾病的觀點。雖然這不是一項陽性的診斷測試，但這些蛋白的正常水平可能為發作性眩暈的鑒別診斷提供支持性的陰性證據。
