鼻咽癌（NPC）是一種起源于表皮細胞的惡性腫瘤，其組織學、流行病學和生物學特征有別于其他頭頸部腫瘤。愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）感染是NPC發病的重要致病因素。盡管NPC在兒童、青少年及青年（CAYA）群體中的占比相對較低（1-3%），但其臨床表現和診斷挑戰值得特別關注。CAYA NPC患者常表現為流涕、鼻塞等非特異性癥狀，加上腫瘤部位隱蔽及青少年生理生長期，常導致病理性表現被誤認為正常生長相關癥狀。因此，約80%的CAYA NPC病例在初診時即為局部晚期，疾病進展程度顯著高于成人患者。這種臨床模式不僅與診斷延遲密切相關，而且直接影響治療策略的制定和患者的長期預后。

目前，晚期CAYA NPC的標準治療包括以鉑類為基礎的誘導化療聯合同步放化療（CCRT），該方案在大多數患者中可取得良好預后。然而，該人群的最佳治療策略仍存在爭議。三藥方案（TPF）——在多西他賽基礎上聯合傳統的順鉑和5-氟尿嘧啶（PF）——已在成人局部晚期NPC中顯示出更優療效，其應用正逐漸擴展至CAYA人群。同時，中山大學腫瘤防治中心的研究表明，吉西他濱聯合順鉑（GP）方案將成人局部晚期NPC患者的3年無復發生存率（RFS）和總生存率（OS）分別提高至80.2%和90.3%。盡管如此，約30%的晚期患者在初始治療后仍經歷復發或轉移，并伴有嚴重毒性反應（如口干、吞咽困難）。

免疫治療的突破為NPC治療開辟了新途徑。NPC組織中PD-L1的高表達通過PD-1/PD-L1信號通路介導腫瘤免疫逃逸，為免疫檢查點抑制劑（ICIs）的應用提供了機制基礎。臨床試驗報告顯示，納武利尤單抗單藥治療在復發性/轉移性NPC患者中達到59%的1年OS率，嚴重不良事件（AEs）發生率僅為22%。值得注意的是，中山大學開展的一項III期試驗證實，在局部晚期患者中，PD-1抑制劑聯合放化療可將3年無病生存率提高10%，并將復發/轉移風險降低40%。

然而，這些發現主要來源于成人研究，而針對CAYA人群——特別是關于ICIs聯合療法——的有力證據仍然稀缺。迄今為止，關于標準化療聯合ICIs對CAYA患者放療劑量和長期生存影響的研究有限，且ICIs在該人群中的安全性特征尚未完全闡明。本回顧性研究系統評估了晚期CAYA NPC患者的治療反應和預后，旨在優化藥物治療策略，闡明基于ICIs的聯合療法的療效-安全性特征，從而為這一獨特隊列的精準醫學提供循證見解。

本研究對中國醫學科學院腫瘤醫院和北京兒童醫院2011年1月至2024年10月期間收治的102例CAYA NPC患者進行了回顧性分析。納入標準定義為：（1）年齡6-24歲；（2）經組織病理學確診為鼻咽癌；（3）根據美國癌癥聯合委員會（AJCC）第8版分期系統（2017年）分類為III至IVB期的局部晚期或晚期疾病。排除標準包括在放療前未接受誘導治療。

經病理診斷、臨床分期確認并排除治療禁忌后，所有患者首先接受誘導治療。后續治療方式包括CCRT、放療聯合抗EGFR治療或單純放療，部分患者接受鞏固治療。誘導治療主要包括鉑類為基礎的雙藥或三藥方案，其中15例患者同時接受了PD-1抑制劑治療。具體的誘導化療方案如下：（1）GP方案：吉西他濱1.0g/m²于第1、8天靜脈滴注，聯合順鉑75-80mg/m²于第1天靜脈滴注，每3周一次（順鉑禁忌者以奈達鉑或洛鉑替代）。（2）TPF方案：多西他賽60mg/m²或白蛋白結合型紫杉醇260mg/m²于第1天靜脈滴注，聯合順鉑60mg/m²于第1天靜脈滴注，再聯合氟尿嘧啶600mg/(m²·d)通過微量注射泵于第1-5天持續輸注，每3周一次。（3）TP方案：多西他賽60mg/m²或白蛋白結合型紫杉醇260mg/m²于第1天靜脈滴注，聯合順鉑75-80mg/m²于第1天靜脈滴注，每3周一次。（4）PF方案：順鉑75-80mg/m²于第1天靜脈滴注，聯合氟尿嘧啶750mg/(m²·d)通過微量注射泵于第1-5天持續輸注，每3周一次。

本研究使用了多種ICIs，劑量根據制造商的處方信息或標準化臨床試驗方案制定。帕博利珠單抗劑量為2 mg/kg（最大200 mg）每3周靜脈注射一次，而卡瑞利珠單抗劑量為3 mg/kg（最大240 mg）每3周靜脈注射一次。所有PD-1單克隆抗體方案的劑量強度均維持在既定的成人最大閾值以下。

所有患者在經歷不同程度的誘導治療后開始接受CCRT或放療聯合抗EGFR治療。放療靶區勾畫如下：大體腫瘤體積（GTV）包括影像學、鼻內鏡及臨床檢查顯示的鼻咽原發腫瘤；GTV rpn代表咽后轉移淋巴結；GTV nd代表頸部轉移淋巴結。臨床靶體積（CTV）1范圍為超出GTV和GTV rpn 0.5~1 cm，包含周圍高風險結構；CTV2范圍為超出CTV1 0.5~1 cm，包含周圍低風險結構。計劃靶體積（PTV）范圍為超出相應靶體積2~5 mm。放療劑量統一處方為：計劃大體腫瘤體積（PGTV）、PGTV rpn和PGTV nd給予70 Gy/33次（在40 Gy時評估療效，完全緩解者劑量降至60 Gy）；PTV1給予60 Gy/33次；PTV2給予50 Gy/28次。放療期間，部分患者接受了不同療程的鉑類同步化療，而另一些患者則接受了尼妥珠單抗的同步抗EGFR治療。具體的同步化療/抗EGFR治療方案如下：（1）順鉑80 mg/m²，第1天靜脈滴注，每3周一次；（2）洛鉑50 mg/m²，第1天靜脈滴注，每3周一次；（3）奈達鉑80 mg/m²，第1天靜脈滴注，每3周一次；（4）尼妥珠單抗200mg，第1天靜脈滴注，每周一次。

24例患者接受了后續的鞏固治療，其中5例患者接受PD-1抑制劑 ± 尼妥珠單抗/卡培他濱（650mg/m²，每日兩次，持續1年），其余19例患者接受GP、TPF、TP、PF或卡培他濱方案，具體劑量如前所述。所有患者在完成放療或鞏固治療后進入隨訪階段，直至疾病復發或出現遠處轉移。表1概述了本研究中使用的多模式治療途徑。

患者計劃在治療后前2年內每3個月進行一次隨訪檢查，第2至5年每6個月一次，之后每年一次。隨訪期于2024年10月31日結束，隨訪時間范圍為1至123個月，中位隨訪時間為22個月。

使用SPSS 22.0軟件進行統計分析。分類數據以數字（百分比）[n (%)]表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并使用Log-rank檢驗比較組間生存差異。本研究采用1:1傾向評分匹配設計，以增強含ICI組與標準治療組之間的可比性。匹配基于關鍵基線特征，包括年齡、性別、TNM分期（AJCC第8版）和臨床分期。考慮到樣本量有限，且關鍵終點的事件數較少，進行可靠的多變量Cox回歸模型的統計效力被認為不足。因此，所呈現的生存比較應被視為探索性和描述性的關聯，而非獨立治療效應的證據。P值小于0.05被認為具有統計學顯著性。所有統計分析均為雙側，以確保結果的科學有效性和可靠性。

在102例III–IVB期CAYA NPC患者中，中位年齡為17歲（范圍：6–24歲）。兩名患者的放療劑量數據缺失，23例患者基線EBV-DNA水平缺失。其他臨床特征在表2中進行了全面總結。

在中位隨訪22個月時，2年OS率為97.4%（95% CI：92.3–100%）。然而，由于事件數不足（n=2）且隨訪時間相對較短，未達到中位OS和3年OS率。2年PFS率為77.3%（95% CI：68.3–86.3%），2年LRFS率為93.4%（95% CI：87.7–99.1%），2年DMFS率為83.7%（95% CI：76.1–91.3%）。

在接受誘導治療的102例患者中，87例接受了誘導化療，包括20例TPF方案、25例GP方案、40例TP方案和2例PF方案。3例患者因個人原因未進行療效評估。TPF、GP和TP組誘導化療后的客觀緩解率（ORR）分別為89.5%、68.0%和31.6%。GP組與TP組之間，以及TPF組與TP組之間的腫瘤反應存在顯著統計學差異。這些結果表明，雖然GP和TPF方案在實現初始腫瘤縮小方面均顯著優于TP方案，但在當前隨訪期內，這種短期反應的優越性并未轉化為可檢測到的長期生存結局差異。

在安全性方面，使用不良事件通用術語標準（CTCAE，5.0版）作為AEs的分級標準，將化療相關AEs分為I、II、III和IV級。在安全性方面，GP組的白細胞減少發生率顯著低于TPF組（16.0% vs. 45.0%，P = 0.009）。GP組的肝功能障礙發生率顯著高于TP組（24.0% vs. 5.0%，P = 0.011）。TP組的白細胞減少、血小板減少和肝功能障礙發生率均顯著低于TPF組（分別為20.0% vs. 45.0%，P = 0.009；0.0% vs. 10.0%，P = 0.042；5.0% vs. 35.0%，P = 0.002）。然而，TP組的胃腸道疾病發生率顯著高于TPF組（70.0% vs. 35.0%，P = 0.010）。

本研究采用1:1傾向評分匹配設計以控制混雜因素的潛在影響。匹配變量包括患者年齡、性別、TNM分期（基于AJCC第8版分期標準）、臨床分期和組織學分級等基線特征。經過嚴格匹配后，共納入30例患者，其中ICIs組15例，標準治療組15例。統計分析顯示，兩組間的基線特征無顯著差異，表明可比性良好。詳細數據見表6。

在誘導治療方案方面，ICIs組接受TP/GP方案聯合PD-1抑制劑（± 尼妥珠單抗）。療效評估顯示，ICIs組的ORR為93.3%，顯著高于標準治療組的53.3%（P = 0.013）。對于長期預后，對兩組的OS、PFS、LRFS和DMFS進行了Kaplan-Meier生存分析。這一發現表明，在誘導化療中加入ICIs顯著提高了客觀腫瘤緩解率。然而，在本研究的隨訪期和樣本量范圍內，這種緩解率的提高與生存終點的統計學顯著改善無關，凸顯了進行更長期觀察的必要性。

我們記錄了15例接受含ICIs誘導治療患者的免疫相關不良事件發生率。結果顯示，肝功能障礙是最常見的免疫相關不良反應，發生率為33.3%（5/15）。其中，I-II級肝功能障礙占26.7%（4/15），III級占6.7%（1/15）。一名患者因嚴重肝功能障礙而提前終止ICIs治療。

在入組的102例患者中，4例因個人原因無法完成療效評估，最終98例患者納入療效分析。根據實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1），根據誘導治療后反應將患者分為PR組（60/98，61.2%）和SD組（38/98，38.7%）。長期生存分析顯示，PR組的PFS和DMFS均顯著優于SD組。PR組的5年PFS率為82.0%，顯著高于SD組的66.7%（P = 0.046）。PR組的5年DMFS率為90.3%，也顯著高于SD組的73.8%（P = 0.038）。詳見附圖。

放療期間，61例患者接受了聯合化療，24例患者接受了聯合抗EGFR治療，15例患者接受了單純放療。各組間的長期生存差異如圖4和圖5所示。在誘導治療后達到PR的患者亞組中，生存分析結果顯示，聯合抗EGFR治療組的1年PFS和DMFS率均為88.9%，顯著優于單純放療組。此外，聯合化療組的1年PFS和DMFS率分別為94.5%和97.4%，均顯著高于單純放療組。在誘導治療后達到SD的患者亞組中，聯合抗EGFR治療組的5年OS率為100%，顯著高于單純放療組的66.7%。聯合化療組的5年OS率也為100%，顯著高于單純放療組的66.7%。

在本研究的102例患者中，98例患者的隨訪數據包含放療后治療信息，其中24例患者接受了鞏固治療。5例患者接受PD-1抑制劑 ± 尼妥珠單抗/卡培他濱鞏固治療，其余19例患者接受包括GP/TPF/TP/PF/卡培他濱在內的化療方案。值得注意的是，在晚期（IVB期）患者中，有7例患者（7/9，77.8%）接受了鞏固治療。進一步分析顯示，臨床分期是影響鞏固治療選擇的重要因素。基于這些結果，我們對89例局部晚期（III-IVA期）NPC患者進行了長期生存分析。所有患者在鞏固治療前EBV-DNA水平均為陰性，僅有1例患者在鞏固治療前出現疾病進展。各組間的基線臨床特征無顯著差異。生存分析結果顯示，在局部晚期NPC患者中，在此早期隨訪期內，鞏固治療并未顯著影響長期生存結局。因此，在本研究隊列和隨訪時間的背景下，常規使用鞏固治療并未為局部晚期疾病患者帶來可證明的生存獲益。

作為一項回顧性分析，本研究存在固有的局限性，包括選擇偏倚、治療異質性和未測量的混雜因素。由于CAYA NPC發病率低，開展大規模前瞻性臨床研究仍具有挑戰性，治療策略通常參考成人NPC治療指南。對于I-II期（N0）NPC患者，單純放療可獲得良好的生存率，10年總生存率可達98%。相比之下，接受單純放療的晚期CAYA NPC患者預后較差，4年DFS率僅為40%。放療聯合化療的療效和安全性已在成人NPC患者中得到充分驗證。此外，多項回顧性研究表明，聯合模式治療可顯著提高CAYA NPC患者的生存率。Cheuck等人的研究表明，接受放療聯合順鉑治療的患者15年OS為81%，而單純放療組為54%。針對II期（N1）、III期和IVA期CAYA NPC患者的前瞻性研究進一步證實，聯合治療可顯著改善生存結局，使其成為該人群的標準治療。對于IVB期NPC患者，多模式治療策略——包括誘導化療、放療、局部轉移灶定向治療和鞏固治療——已被廣泛采用。本研究證實了聯合治療在III-IVB期CAYA NPC患者中的顯著生存獲益。整個隊列獲得了出色的2年OS率（97.4%），局部區域控制尤其突出（LRFS：93.4%）。盡管無進展生存期（PFS：77.3%）和遠處轉移無病生存率（DMFS：83.7%）相對較低，但總體生存結局仍顯著優于歷史對照。然而，考慮到中位隨訪時間僅22個月且事件數較少，需要進行更長期的隨訪以評估長期生存結局，并謹慎解讀研究結果。

既往研究表明，不同誘導化療方案在成人NPC患者中的療效和AEs存在顯著差異。在局部晚期NPC的治療中，GP方案顯示出優于PF方案的療效。2016年和2019年發表的兩項III期試驗顯示，在同步放化療前進行TPF或GP誘導化療可顯著改善成人局部晚期NPC患者的生存結局。然而，在兒童和青少年人群中，多項研究報告顯示不同方案的誘導療效或長期生存無統計學顯著差異。NCT00565448試驗比較了21歲以下NPC患者的PF和TPF誘導化療，生存分析顯示組間無顯著差異。Ou等人的研究進一步表明，接受不同誘導方案（GP、TP、TPF、PF）的青少年NPC患者具有相當的長期生存率和疾病控制率。

在本研究中，接受不同誘導方案治療的CAYA NPC患者未觀察到長期結局的顯著差異。然而，接受GP或TPF誘導治療的患者在誘導后的部分緩解率顯著高于接受TP治療的患者（GP vs. TP：68% vs. 31.6%，P = 0.005；TPF vs. TP：89.5% vs. 31.6%，P<0.001）。GP和TPF方案之間的部分緩解率無統計學顯著差異。在安全性方面，GP組的白細胞減少發生率顯著低于TPF組。因此，GP方案可推薦作為III-IVB期CAYA NPC患者的首選誘導化療方案。

在NPC流行地區（包括中國），NPC的發生和發展與EBV感染密切相關。EBV相關的NPC表現出高PD-L1陽性率（約95%）和腫瘤微環境中密集的淋巴細胞浸潤。從機制上講，EBV編碼的潛伏膜蛋白1（LMP1）和干擾素-γ（IFN-γ）信號通路上調了NPC中PD-L1的表達，為該惡性腫瘤的免疫治療提供了堅實的理論基礎。此外，多項III期臨床試驗證明，PD-1抑制劑聯合GP化療作為一線治療可顯著改善復發/轉移性NPC患者的無進展生存期，鞏固了免疫治療在NPC管理中的臨床療效。對CAYA NPC患者血液樣本的全外顯子測序顯示，與成人NPC患者相比，其PD-L1表達水平顯著更高（PD-L1表達>50%的患者比例：92.0% vs. 32.1%），提示該人群可能從ICIs治療中獲益。

在本研究中，接受ICIs聯合誘導治療的患者比單純化療誘導的患者獲得了顯著更高的緩解率。然而，在我們目前的匹配分析中，腫瘤反應的這種增強并未轉化為無進展生存期或總生存期的統計學顯著改善。這突顯了初始腫瘤反應與最終生存結局之間復雜的關系，并強調需要進行更長期的隨訪和更大規模的研究，以確定ICIs帶來的更高緩解率是否會導致CAYA人群持久的生存優勢。在安全性方面，ICIs組中僅1/15例患者（6.7%）出現3-4級免疫相關不良事件，表明其在CAYA NPC人群中具有良好的耐受性。

此外，本研究評估了誘導治療反應的預后影響。誘導后達到PR的患者顯示出明顯優于SD狀態患者的5年PFS和DMFS。與先前研究一致，對于誘導治療有反應的患者，降低放療劑量可能在不影響局部區域控制或長期生存結局的情況下減輕晚期毒性。

基于上述研究發現，我們假設在CAYA NPC患者中使用PD-1抑制劑聯合GP方案作為誘導治療可能會提高疾病緩解率，可能減少遠期毒性，從而改善PFS和DMFS。然而，必須強調的是，本研究受限于其回顧性設計以及生存數據的初步性質。因此，該治療策略需要通過大規模、多中心、隨機對照的前瞻性研究進一步驗證。

過去三十年間，多項III期臨床試驗持續驗證了CCRT在NPC管理中的療效。發表在《柳葉刀·腫瘤學》上的一項薈萃分析進一步鞏固了CCRT作為NPC標準治療的地位。這項包含19項研究和4806名患者的分析表明，CCRT顯著改善了OS，5年絕對OS獲益為6.3%。此外，5年PFS從59.8%提高到69.9%，代表10.1%的絕對增益。然而，一項多中心III期試驗顯示，對于局部晚期NPC患者，誘導化療后僅進行放療所實現的3年PFS與CCRT相比非劣效。單純放療組急性3-4級毒性的發生率低于CCRT組，但兩組晚期毒性相當。

在我們的研究中，在誘導后達到PR的患者中，CCRT組與單純放療組在OS和遠處DMFS方面觀察到顯著差異。同樣，與單純放療相比，CCRT組的1年PFS和DMFS更優。對于誘導后SD的患者，CCRT顯著改善了5年OS。這些發現表明，無論患者在確定性放療前是否達到PR或SD，CCRT都比單純放療產生更優的長期結局，為優化臨床策略提供了關鍵證據。

對于一線GP化療聯合PD-1抑制劑后無進展的晚期轉移性NPC患者，建議采用PD-1單藥維持治療，直至出現無法耐受的毒性、疾病進展或完成2年治療。僅接受化療的患者可考慮使用低毒性的口服氟尿嘧啶類藥物進行維持治療。然而，鞏固治療在局部晚期NPC中的作用仍存在爭議。一個主要的擔憂是AEs發生率高；大約40%的患者因嚴重的粘膜炎或體重減輕而中止鞏固化療。既往研究發現，高劑量鞏固化療無生存獲益，而低劑量節拍化療改善了3年OS。前瞻性試驗GPOH-NPC-91和GPOH-NPC-2003證明，PF誘導、CCRT和干擾素-β維持相結合，可使局部晚期CAYA患者的OS和PFS率超過90%。

在本研究中，接受或不接受鞏固治療的局部晚期NPC患者的生存結局無顯著差異。然而，鞏固治療隊列規模小可能限制這些發現的普適性。值得注意的是，在接受鞏固治療的18例局部晚期患者中，9例在CCRT后達到PR或更好，且所有患者均顯示EBV-DNA檢測不到，這表明對于有反應者可能可以省略鞏固治療。由于樣本量有限、固有的回顧性偏倚以及隨訪時間短，明確的結論需要通過大規模、多中心研究進行驗證，這些研究旨在確定最有可能從鞏固治療中獲益的患者亞組，從而優化治療策略并改善CAYA NPC患者的生活質量。

血漿EBV-DNA作為成人NPC中一個成熟的預后標志物的潛在作用，在我們隊列中由于部分患者數據缺失而無法完全闡明。未來針對CAYA NPC的前瞻性研究應優先考慮EBV-DNA的標準化收集和分析，以闡明其在該年齡組中的效用。

這項回顧性研究表明，GP和TPF誘導化療方案聯合PD-1抑制劑，可提高局部晚期CAYA NPC患者的短期腫瘤緩解率，且毒性譜可接受。盡管免疫治療提高了客觀緩解率，但其長期生存獲益有待進一步研究。鞏固治療在本隊列中的作用仍不確定，這凸顯了需要個性化的方法來減少不必要的治療負擔。

本回顧性分析的性質排除了確切的因果推論。觀察到的關聯，特別是關于ICIs和鞏固治療的作用，必須在嚴格設計的前瞻性研究中得到驗證。未來的研究應側重于大規模隨機試驗，以建立標準化的誘導和鞏固方案，優化基于ICIs的治療策略，并確定患者選擇的生物標志物。探索對有反應者降低放療和化療強度的降階梯策略，同時評估長期毒性和生活質量，對于推進精準腫瘤學至關重要。協作努力對于將這些見解轉化為循證指南至關重要，最終改善這一弱勢群體的結局。