近年來，體外受精-胚胎移植(IVF-ET)技術取得顯著進展，但臨床上一部分患者存在卵巢低反應(POR)，表現為對外源性促性腺激素(Gn)反應欠佳、卵泡發育受限、獲卵數少、周期取消率高等，嚴重影響妊娠率。其病因復雜，環境因素尤其是內分泌干擾物(EEDs)的作用成為近年研究焦點。全氟及多氟烷基物質(PFAS)作為一類廣泛存在且持久的環境污染物，可通過多種途徑在人體組織中蓄積，并具有生殖毒性風險。卵泡液作為卵母細胞生長發育的關鍵微環境，其代謝物譜與卵母細胞質量密切相關。中醫藥雖無POR病名，但臨床多將其歸屬于“不孕”、“月經量少”等范疇，腎虛肝郁證是其核心病機。孫振高教授據此提出以補腎疏肝為法的中藥復方七子毓嗣湯(QZYST)用于臨床，顯示出改善POR患者癥狀及卵巢反應的潛力。本研究旨在通過靶向PFAS代謝組學分析，探究腎虛肝郁型POR患者卵泡液中PFAS代謝特征及其與證候的關系，并評估QZYST干預的效果。

本研究共納入93例接受IVF-ET治療的患者，分為三組：非中藥干預組(POR-NON組，n=31)、空白對照組(POR-CON組，n=31，均為單純男性因素且卵巢儲備正常者)及中藥干預組(POR-TCM組，n=31)。POR診斷依據2011年博洛尼亞標準，中醫腎虛肝郁證診斷依據國家標準。POR-TCM組在常規GnRH拮抗劑方案基礎上，于前一月經周期第5天起口服QZYST湯劑至扳機日，共治療31-33天。QZYST由熟地黃、鹿角霜、肉蓯蓉、墨旱蓮、郁金、枸杞子、女貞子、桑椹、覆盆子、菟絲子、蓮子心、金櫻子、炙甘草共13味藥組成。所有患者于取卵日收集卵泡液，經預處理后，采用超高效液相色譜-三重四極桿質譜聯用技術(UHPLC-QTRAP MS)定量分析六種PFAS化合物：全氟丁酸(PFBA)、全氟辛酸(PFOA)、全氟壬酸(PFNA)、全氟辛烷磺酸(PFOS)、全氟十一酸(PFUnDA)及全氟癸酸(PDA)。觀察指標包括基線特征、臨床評估指標（獲卵數、2PN受精卵數、無可移植胚胎周期率等）、腎虛肝郁證評分以及卵泡液PFAS相對定量值。數據采用SPSS進行統計分析，并進行主成分分析(PCA)、正交偏最小二乘判別分析(OPLS-DA)等多元統計分析。

基線特征：POR-NON組血清抗苗勒管激素(AMH)水平顯著低于POR-CON組，基礎卵泡刺激素(bFSH)顯著升高，基礎竇卵泡數(bAFC)顯著減少(P < 0.05)。POR-NON組與POR-TCM組基線特征無顯著差異。

臨床評估指標：與POR-NON組相比，POR-TCM組獲卵數(4.0±1.44 vs. 3.29±1.27)和2PN受精卵數(3.26±1.29 vs. 2.65±0.91)顯著增加(P < 0.05)，無可移植胚胎周期率顯著降低(6.45% vs. 16.13%, P < 0.05)。兩組在Gn用量、扳機日雌二醇(E₂)水平、受精率、優質胚胎率及臨床妊娠率等方面無統計學差異。

中醫證候評分：治療后，POR-TCM組和POR-NON組的腎虛肝郁證總分均較治療前顯著降低(P < 0.01)。但接受QZYST干預的POR-TCM組證候總分降低幅度顯著大于POR-NON組(中位數18 vs. 21, P < 0.05)。具體癥狀中，經前煩躁抑郁、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、經前乳脹、性欲減退、舌色暗等改善顯著(P < 0.05)。

卵泡液PFAS水平：與非POR對照組(POR-CON)相比，腎虛肝郁型POR患者(POR-NON組)卵泡液中PFBA水平顯著升高(平均1.28 vs. 0.70 nmol/L, P < 0.01)，其余五種PFAS有升高趨勢但無統計學意義。經QZYST干預后，POR-TCM組卵泡液PFBA水平顯著低于未干預的POR-NON組(平均0.88 vs. 1.28 nmol/L, P = 0.016)，其余五種PFAS呈下降趨勢但未達顯著水平。

多元統計分析：PCA與OPLS-DA分析顯示，POR-NON組與POR-CON組、POR-NON組與POR-TCM組樣本均呈現出明顯的分離趨勢。火山圖分析進一步確認了PFBA在兩組比較中均是差異最顯著的代謝物。相關性熱圖顯示六種PFAS化合物在各自組內均存在顯著正相關。層次聚類分析與箱線圖直觀展示了PFBA在組間的濃度差異。

本研究首次將卵泡液PFAS代謝譜分析與中醫腎虛肝郁證型及中藥干預相結合。PFBA作為一種短鏈PFAS，其水平在POR患者中顯著升高，提示其可能通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)信號通路，抑制芳香化酶表達，從而干擾卵泡內激素合成與卵母細胞成熟。其他PFAS如PFOA、PFOS等，雖未顯示統計學顯著差異，但其升高趨勢及已知的生殖毒性機制（如誘導氧化應激、破壞卵母細胞骨架、干擾減數分裂等）提示它們可能在POR的發生發展中起協同作用。

七子毓嗣湯(QZYST)基于“肝腎同源”理論，方中諸藥現代藥理研究證實具有多靶點作用：熟地黃中的5-羥甲基糠醛(5-HMF)具有抗氧化、上調卵泡刺激素受體(FSHR)表達的作用；肉蓯蓉中的松果菊苷、毛蕊花糖苷可抑制顆粒細胞凋亡；二至丸（墨旱蓮、女貞子）能下調缺氧誘導因子1α(HIF1α)，改善偽缺氧微環境；郁金中的姜黃素類成分能激活核因子E2相關因子2(Nrf2)通路增強抗氧化能力；其余“七子”類藥物及甘草均被報道具有抗氧化、抗衰老及免疫調節作用。這些成分可能共同作用，通過清除自由基、減輕氧化損傷、調節免疫炎癥反應、保護肝腎功能等多條途徑，改善卵泡微環境，從而降低PFAS等有毒物質的負荷，并直接增強卵母細胞及顆粒細胞的活力與功能。本研究結果顯示，QZYST在降低PFBA水平的同時，顯著改善了患者的中醫證候和關鍵胚胎學指標，為中醫藥治療環境暴露相關的生殖障礙提供了新的思路和證據。

本研究存在一定局限性：采用非隨機、序貫入組設計，可能存在時間偏倚；樣本量相對較小，雖事后檢驗顯示對主要指標PFBA把握度較高(0.89)，但對臨床妊娠結局等把握度有限(0.53)；未設置安慰劑對照，也未檢測干預前的基線PFAS水平，難以嚴格論證因果關系；僅檢測了卵泡液，未匹配血液或尿液樣本，無法明確藥物是全身性清除PFAS還是特異性卵巢保護作用；缺乏細胞或動物實驗深入探討具體分子機制；未追蹤長期活產率。

本研究表明，卵泡液中PFAS化合物（尤其是PFBA）水平的升高可能與腎虛肝郁型卵巢低反應(POR)的發病機制存在關聯。補腎疏肝中藥復方七子毓嗣湯(QZYST)干預能夠降低卵泡液PFBA濃度，顯著改善患者的中醫證候表現，并提高獲卵數及2PN受精卵數等關鍵實驗室結局。這支持QZYST可作為管理此類特定POR表型的一種有效且安全的補充治療選擇。未來需要更大規模、設置安慰劑對照的研究，并結合多基質樣本檢測與功能實驗，以進一步驗證這些初步發現并闡明其深層機制。