《Frontiers in Bioengineering and Biotechnology》：Axonal tract-integrated finite element brain model for predicting mild traumatic brain injury based on axonal strain
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這篇綜述提出并驗(yàn)證了一個(gè)整合了軸突纖維束（Axonal fiber tract）的先進(jìn)人類大腦有限元（Finite element, FE）模型。該研究通過將群體平均的纖維束成像圖譜（Tractography atlas）衍生的軸突束，以連續(xù)梁?jiǎn)卧˙eam element）的形式嵌入到腦實(shí)質(zhì)的固體單元中，實(shí)現(xiàn)了在頭部撞擊過程中動(dòng)態(tài)評(píng)估每個(gè)神經(jīng)通路的軸突應(yīng)變（Axonal strain）。模型基于死后人體標(biāo)本（PMHS）的腦變形實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了驗(yàn)證，并對(duì)8個(gè)來自車輛碰撞和體育運(yùn)動(dòng)的真實(shí)世界輕度創(chuàng)傷性腦損傷（mTBI）案例進(jìn)行了重建模擬。結(jié)果顯示，在特定神經(jīng)通路（如后丘腦輻射TR_P、胼胝體體部CC_B、額斜束FAT、后皮質(zhì)紋狀體通路CS_P、內(nèi)側(cè)丘系ML、頂葉皮質(zhì)腦橋通路CPT_P和上縱束SLF）中，軸突應(yīng)變相關(guān)的損傷指標(biāo)始終較高。此外，水平方向（圍繞Y軸）的頭部旋轉(zhuǎn)對(duì)通路水平的損傷指標(biāo)貢獻(xiàn)最為顯著。該模型為從結(jié)構(gòu)和功能連接組學(xué)（Connectome）角度理解mTBI機(jī)制提供了新的生物力學(xué)見解，是邁向改進(jìn)mTBI預(yù)測(cè)的重要一步。
引言
創(chuàng)傷性腦損傷（Traumatic brain injury, TBI），特別是輕度創(chuàng)傷性腦損傷（mild TBI, mTBI）或腦震蕩，是一個(gè)普遍存在的公共衛(wèi)生問題，給個(gè)人和醫(yī)療系統(tǒng)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。mTBI常歸因于頭部角加速度引起的大腦變形，但其精確機(jī)制，包括大腦實(shí)質(zhì)或軸突纖維局部變形與臨床癥狀之間的關(guān)系，尚未完全闡明。有限元（FE）分析是預(yù)測(cè)與mTBI相關(guān)的腦組織變形的重要工具。然而，盡管mTBI相關(guān)的神經(jīng)病理變化可能涉及連接不同腦區(qū)的神經(jīng)通路中斷，但大多數(shù)現(xiàn)有模型并未在解剖學(xué)通路水平上考慮軸突纖維的構(gòu)筑。本研究的目的是通過量化通路水平的軸突應(yīng)變，識(shí)別在真實(shí)世界頭部撞擊下可能與mTBI發(fā)生相關(guān)的軸突纖維束。
材料與方法
本研究利用了一個(gè)先前開發(fā)的人腦FE模型，并通過將軸突纖維束作為梁?jiǎn)卧骶�嵌入到腦實(shí)質(zhì)的固體單元部分進(jìn)行了擴(kuò)展。該模型具有詳細(xì)描述的解剖結(jié)構(gòu)，包括大腦、胼胝體、丘腦、基底神經(jīng)節(jié)、穹窿、小腦、硬腦膜、大腦鐮、小腦幕、中腦、腦橋和延髓，使用六面體固體單元進(jìn)行建模。模型包含約41,000個(gè)節(jié)點(diǎn)和48,000個(gè)固體單元及13,000個(gè)殼單元。顱內(nèi)腦脊液（CSF）動(dòng)力學(xué)通過不可壓縮流體動(dòng)力學(xué)（ICFD）應(yīng)用于腦室部分，以模擬其對(duì)腦變形的影響。
軸突纖維束的實(shí)現(xiàn)
軸突纖維束的實(shí)現(xiàn)基于Yeh（2022）提出的群體平均纖維束成像圖譜。該圖譜來自人類連接組計(jì)劃（HCP）的擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）數(shù)據(jù)集。使用DSI Studio軟件進(jìn)行纖維追蹤，獲得全腦纖維束成像圖，并基于圖譜將其分類為84個(gè)通路，包括聯(lián)合纖維、投射到基底神經(jīng)節(jié)和腦干的纖維、連合纖維和小腦纖維。這些分類的通路被轉(zhuǎn)換為可在LS-DYNA中作為梁?jiǎn)卧褂玫母袷�。總共提取�?,602個(gè)軸突纖維，包含約820,000個(gè)梁?jiǎn)卧�。通過使用LS-DYNA中的CONSTRAINED_BEAM_IN_SOLID約束條件，將這些梁?jiǎn)卧度氲侥X實(shí)質(zhì)的固體單元中，以便在不共享節(jié)點(diǎn)的情況下進(jìn)行集成計(jì)算。梁?jiǎn)卧牟牧蠈傩允褂昧隳Ｐ捅硎�，以最小化與固體單元之間的體積或質(zhì)量冗余的影響。每個(gè)腦實(shí)質(zhì)固體單元的材料軸基于穿過該單元的梁?jiǎn)卧南蛄科骄荡_定，并使用LS-DYNA中的ELEMENT_SOLID_ORTHO關(guān)鍵字進(jìn)行設(shè)定。
驗(yàn)證設(shè)置
通過模擬已故人體標(biāo)本（PMHS）頭部撞擊實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證所提出的整合了通路的大腦變形模型。使用了Hardy等人（2007）獲得并經(jīng)Zhou等人（2018, 2019b）重新分析應(yīng)變計(jì)算的PMHS測(cè)試數(shù)據(jù)。進(jìn)行了三項(xiàng)代表性測(cè)試：C288-T3（枕部撞擊導(dǎo)致頭部前旋）、C380-T1（頂部撞擊導(dǎo)致右側(cè)側(cè)屈）和C380-T2（枕部撞擊導(dǎo)致頭部左旋）。在實(shí)驗(yàn)中，通過高速雙平面X射線系統(tǒng)測(cè)量了嵌入PMHS頭部的兩個(gè)簇（C1和C2）中各七個(gè)神經(jīng)密度靶點(diǎn)（NDT）相對(duì)于其重心的位移。通過計(jì)算簇模型的格林-拉格朗日應(yīng)變的平均值來獲得簇應(yīng)變。使用相關(guān)分析和分析（CORA）方法定量評(píng)估NDT位移和每個(gè)簇應(yīng)變的驗(yàn)證結(jié)果。
案例研究
使用提出的腦FE模型，對(duì)文獻(xiàn)中可獲得頭部加速度曲線的mTBI案例進(jìn)行了重建模擬�？偨Y(jié)了八個(gè)mTBI案例，包括車輛追尾碰撞、側(cè)面碰撞以及美式足球比賽中的碰撞案例。案例癥狀包括長(zhǎng)期頭痛和頸部疼痛、意識(shí)喪失（LoC）、腦震蕩后癥狀、肌張力異常姿勢(shì)以及無癥狀案例。通過比較跨案例的兩個(gè)基于軸突應(yīng)變的損傷指標(biāo)來評(píng)估結(jié)果。
軸突應(yīng)變損傷指標(biāo)
使用了兩個(gè)基于軸突應(yīng)變的腦損傷指標(biāo)。第一個(gè)是增強(qiáng)的通路水平損傷易感性指數(shù)φtractenh，本質(zhì)上是累積應(yīng)變損傷測(cè)量（CSDM）概念在軸突纖維束上的延伸。它定義為目標(biāo)通路中每個(gè)軸突纖維損傷率權(quán)重分量之和除以該通路中的軸突纖維總數(shù)。權(quán)重w的計(jì)算基于給定軸突纖維中軸突應(yīng)變超過閾值εthresh（設(shè)定為0.10）的梁元素?cái)?shù)量與總梁元素?cái)?shù)量之比。第二個(gè)指標(biāo)是AxS95，即每個(gè)通路中梁元素軸突應(yīng)變峰值的第95百分位數(shù)值。為了進(jìn)行比較，還計(jì)算了整個(gè)大腦所有固體單元的第95百分位數(shù)最大主應(yīng)變（MPS95）和使用25% MPS閾值的CSDM（CSDM25）。
結(jié)果
驗(yàn)證結(jié)果
NDT位移的CORA得分對(duì)于C288-T3、C380-T1和C380-T2分別為0.516、0.595和0.522，均被評(píng)為“一般”。所提出模型在所有三項(xiàng)測(cè)試中的結(jié)果均略低于ADAPT模型。簇應(yīng)變的CORA得分對(duì)于C288-T3為0.766，C380-T1為0.823，均被評(píng)為“良好”；C380-T2為0.894，被評(píng)為“優(yōu)秀”。所提出模型在C380-T1上得分較低，但在C288-T3和C380-T2上得分高于ADAPT模型。
案例研究結(jié)果
比較了各案例所有通路的φtractenh值。案例1的所有通路φtractenh值都較低。案例2中，較高的值按順序出現(xiàn)在：右側(cè)后丘腦輻射（TR_P）、胼胝體體部（CC_B）、左側(cè)額斜束（FAT）、右側(cè)后皮質(zhì)紋狀體通路（CS_P）和右側(cè)內(nèi)側(cè)丘系（ML）。案例3整體值低于案例2，相對(duì)較高的值出現(xiàn)在右側(cè)TR_P、右側(cè)FAT、右側(cè)頂葉皮質(zhì)腦橋通路（CPT_P）、CC_B和左側(cè)ML。案例4在所有案例中值最高，特別是在胼胝體小鉗（CC_FMin）、右側(cè)TR_P、額前連合（AC_F）、右側(cè)CS_P和左側(cè)顳頂斜束（TPAT）。案例5中，值較高的順序是：右側(cè)FAT、CC_B、左側(cè)FAT、左側(cè)上縱束III（SLF3）和右側(cè)ML。案例6中，較高的值出現(xiàn)在右側(cè)FAT、右側(cè)前皮質(zhì)紋狀體通路（CS_A）、左側(cè)FAT、CC_B和右側(cè)額皮質(zhì)腦橋通路（CPT_F）。案例7中，較高的值出現(xiàn)在左側(cè)TR_P、左側(cè)CS_P、右側(cè)CPT_P、左側(cè)皮質(zhì)脊髓束（CST）和CC_B。案例8整體值低于案例6和7，較高的值出現(xiàn)在CC_B、左側(cè)FAT、左側(cè)前丘腦輻射（TR_A）、左側(cè)上丘腦輻射（TR_S）和右側(cè)TPAT。在所有案例中，小腦通路均未顯示出高φtractenh值。
比較了各案例所有通路的AxS95值。案例1的AxS95值整體最低。案例2中，最高的AxS95值出現(xiàn)在左側(cè)SLF3、右側(cè)TR_P、胼胝體毯（CC_T）、右側(cè)SLF3和CC_B。案例3中，左側(cè)SLF3顯示出最高的AxS95值。案例4在所有案例中AxS95值最高，特別是在右側(cè)SLF3、CC_FMin、左側(cè)SLF3、右側(cè)FAT和右側(cè)弓狀束（AF）。案例5中，值較高的順序是左側(cè)SLF3、CC_B、左側(cè)FAT、右側(cè)SLF3和右側(cè)上皮質(zhì)紋狀體通路（CS_S）。案例6的AxS95整體值高于案例7和8，較高的值出現(xiàn)在右側(cè)CS_A、右側(cè)CPT_F、右側(cè)上縱束I（SLF1）、右側(cè)FAT和右側(cè)CS_S。案例7中，最高的AxS95值出現(xiàn)在右側(cè)SLF3、左側(cè)SLF1、左側(cè)TR_S、左側(cè)SLF3和左側(cè)ML。案例8中，較高的AxS95值出現(xiàn)在顳前連合（AC_T）、CC_B、左側(cè)SLF3、左側(cè)FAT和右側(cè)TR_P。
對(duì)軸突應(yīng)變損傷指標(biāo)與臨床結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了定量總結(jié)�；诎Y狀描述將臨床結(jié)果分為三級(jí)序數(shù)類別。使用每個(gè)案例中排名前五的通路值的平均值作為每個(gè)指標(biāo)的代表值。序數(shù)結(jié)果類別與這些代表值之間的斯皮爾曼等級(jí)相關(guān)系數(shù)對(duì)于φtractenh為ρ=0.784（p=0.021），對(duì)于AxS95為ρ=0.550（p=0.158）�？系聽枽�b系數(shù)顯示出一致的方向。
比較了各案例的峰值MPS95和CSDM25。案例1的MPS95和CSDM25值在所有案例中最低。案例5的MPS95和CSDM25值僅次于案例1，為第二低。在所有案例中，MPS95在案例6中最高，而CSDM25在案例4中最高。此外，案例8的MPS95高于案例2和3，而CSDM25僅略低于這兩個(gè)案例。
頭部旋轉(zhuǎn)方向的影響
研究了頭部旋轉(zhuǎn)方向?qū)γ總�(gè)通路損傷指標(biāo)的影響。通過將各案例輸入的頭部繞X、Y、Z軸角加速度峰值與每個(gè)通路的損傷指標(biāo)相關(guān)聯(lián)，得出了它們對(duì)φtractenh和AxS95的相對(duì)貢獻(xiàn)。結(jié)果顯示，水平方向（圍繞Y軸）的頭部旋轉(zhuǎn)對(duì)通路水平的損傷指標(biāo)貢獻(xiàn)最為顯著。
結(jié)論
本研究開發(fā)并驗(yàn)證了一個(gè)整合了軸突纖維束的人腦FE模型，能夠動(dòng)態(tài)評(píng)估特定神經(jīng)通路在頭部撞擊時(shí)的軸突應(yīng)變。通過對(duì)真實(shí)世界mTBI案例的重建模擬，研究識(shí)別出了一組在損傷案例中 consistently 表現(xiàn)出較高軸突應(yīng)變損傷指標(biāo)的特定神經(jīng)通路，包括后丘腦輻射（TR_P）、胼胝體體部（CC_B）、額斜束（FAT）等。軸突應(yīng)變指標(biāo)（如φtractenh）與臨床結(jié)果嚴(yán)重程度顯示出有希望的秩相關(guān)性。此外，水平方向的頭部旋轉(zhuǎn)被證明是導(dǎo)致通路水平軸突應(yīng)變損傷的關(guān)鍵因素。這些發(fā)現(xiàn)為理解mTBI與通路水平軸突損傷之間的關(guān)系提供了新的生物力學(xué)見解。所提出的腦FE模型可以作為從結(jié)構(gòu)和功能連接組學(xué)角度理解mTBI機(jī)制的基礎(chǔ)，是邁向改進(jìn)mTBI預(yù)測(cè)的重要一步。
