有一種罕見病，它讓患者從小就要面對耳聾、智力障礙和運動能力退化的困擾，醫學界直到2017年才首次描述它，至今全球報告的病例屈指可數，這就是Siddiqi綜合征（SIDDIS）。這種由FITM2基因雙等位基因功能喪失變異引起的常染色體隱性遺傳病，典型表現為耳聾-肌張力障礙綜合征，但科學家們對其全貌的了解仍像霧里看花。現有文獻大多關注兒科患者，那么成年患者情況如何？疾病譜系是否包含其他未被認識的神經癥狀？特別是，大腦內部結構在影像學上究竟會呈現什么樣的改變？這些未知，正是當前認知的空白，也是臨床精準診斷與機制探索的瓶頸。

為了撥開迷霧，一支研究團隊對一個獨特的病例展開了深入探索。他們報道了一位29歲的西班牙女性患者，其臨床表現為典型的SIDDIS核心特征（耳聾、智力殘疾、運動技能退化和生長發育不良），同時還出現了進行性的步態和平衡障礙，呈現出痙攣性截癱的跡象。更重要的是，她的腦部磁共振成像（MRI）顯示出前所未見的異常信號。研究人員利用家系外顯子組測序（trio-based exome sequencing）這一利器，揭示了導致其疾病的分子根源：FITM2基因上兩個全新的復合雜合變異。這項工作不僅確認了痙攣性截癱是SIDDIS臨床譜系的一部分，更首次描繪了該病特異的神經影像學改變，為理解這種罕見病的神經系統表現開啟了新的窗口。該研究已發表在《Cellular and Molecular Neurobiology》期刊上。

在技術方法上，研究團隊采用了綜合性的臨床評估與分子診斷策略。首先對患者進行了詳細的神經系統檢查、常規代謝生化檢測和多時間點的腦部MRI掃描。在分子層面，研究依次排除了線粒體病可能，并進行了針對遺傳性痙攣性截癱（HSP）和聽力損失相關基因的下一代測序（NGS）。最終，關鍵的發現來自于對患者及其父母（即核心家系）進行的外顯子組測序分析，并通過Sanger測序對發現的變異進行了驗證與家系共分離分析。此外，研究人員還運用生物信息學工具（如PROVEAN、MutationTaster2025）和蛋白質結構預測模型（TmAlphaFold、Alphafold2）來評估新發現變異的有害性及對蛋白質結構的潛在影響。

患者為29歲女性，非近親結婚的西班牙健康父母所生。因進行性步態和平衡困難就診。她有早產史（孕36周）和宮內生長受限史，早期發育里程碑延遲，尤其在運動和言語方面。5歲時診斷出感音神經性聽力損失需佩戴助聽器。其病情在17歲左右出現顯著惡化，從獨立行走逐漸進展至需借助手杖和遠距離使用輪椅。神經系統評估顯示痙攣-共濟失調步態、雙側腳內翻、腱反射亢進、雙側巴賓斯基征陽性、踝陣攣持續存在以及下肢肌張力增高（Ashworth評分2-3）。她同時存在中度但可理解的掃描樣構音障礙、雙側（左側為主）的辨距不良和輪替運動障礙，以及小腦性協調障礙。影像學檢查發現，患者21歲和27歲時的腦部MRI均顯示雙側丘腦、紅核和中腦被蓋存在信號改變，在T2和FLAIR序列上呈高信號，在T1加權序列上呈低信號，并伴有小腦蚓部萎縮。脊髓成像正常。

線粒體DNA變異、mtDNA耗竭和線粒體復合物酶活性分析排除了線粒體疾病。針對HSP和聽力損失相關基因的NGS檢測也未發現致病性變異。最終，家系外顯子組測序在FITM2基因（NM_001080472.4）上發現兩個雜合變異。Sanger測序證實它們分別遺傳自父母：父源性變異為外顯子1的缺失插入變異（c.158_161delinsTCAT， p.(Arg53_Asn54delinsLeuIle)）；母源性變異為外顯子2的移碼變異（c.567del， p.(Thr190ProfsTer9)）。這兩個變異均為新發，未在公共數據庫中發現。移碼變異c.567del預計會截斷約30%的編碼序列，缺失最后兩個跨膜結構域。缺失插入變異c.158_161delinsTCAT影響了兩個高度保守的殘基，PROVEAN和MutationTaster2025預測其具有高有害可能性。根據ACMG指南，兩個變異均被分類為可能致病性。蛋白質結構建模提示，該缺失插入變異可能影響FIT2蛋白局部螺旋堆積和/或結構穩定性。

本研究報道了一例由FITM2基因新型復合雜合變異引起的成人Siddiqi綜合征病例。該病例具有重要的表型擴展意義：首先，患者表現出痙攣性截癱，這支持了近期關于FITM2與遺傳性痙攣性截癱樣表型相關性的發現，表明痙攣性截癱應被視為FITM2相關疾病臨床譜系的一部分。其次，也是最引人注目的貢獻在于，本研究首次描述了SIDDIS患者中先前未報道過的、對稱性的丘腦、紅核和中腦被蓋的腦部MRI信號異常，以及小腦蚓部萎縮，這些發現為疾病的神經影像學診斷提供了新的標志物。

在臨床表型上，本例患者雖具備SIDDIS的核心特征（全面發育遲緩、聽力損失、運動技能退化和生長發育不良），但并未表現出該病最初報道中常見的肌張力障礙和魚鱗病樣皮膚特征。這一差異提示SIDDIS的臨床表現可能比最初認識的更具異質性。本研究強調了在成人期診斷此病的可能性，并提示對于表現為復雜痙攣性截癱伴共濟失調、聽力損失和特征性神經影像學改變的成年患者，應考慮FITM2基因檢測。

從機制層面探討，脂滴功能障礙是包括阿爾茨海默病、帕金森病和HSP在內的多種神經退行性疾病的共同代謝特征。FIT2蛋白位于內質網膜，參與脂滴的萌芽過程。FITM2基因變異如何導致特定的神經系統表現（如耳聾、痙攣、小腦體征和特定的影像學改變）仍有待闡明。本研究發現的特定腦區（丘腦、紅核、中腦）信號異常，可能為探索FIT2蛋白功能缺失與特定神經回路或細胞類型易損性之間的關聯提供了線索。

總之，這項病例研究顯著擴展了SIDDIS的臨床、放射學和分子譜系。它強調了該綜合征在成人期的表現，并提供了新的神經影像學特征，有助于未來更準確地識別和診斷此類罕見病患者。在罕見病領域，每一個細致入微的病例報告都是完善疾病拼圖的關鍵一片，本研究正是這樣一塊重要的拼圖，為最終理解FITM2相關疾病的完整病理生理機制奠定了基礎。