在當(dāng)今這個肥胖已成為全球性公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)的時代，科學(xué)家們將目光投向了我們體內(nèi)一個復(fù)雜而精密的通訊網(wǎng)絡(luò)——腸腦軸。這篇綜述文章《肥胖中的腸腦軸：機制、發(fā)展與治療前景》便以此為焦點，揭示了腸道與其“遠房表親”大腦之間如何通過一系列巧妙的對話，共同調(diào)控我們的體重與代謝健康。

肥胖遠不止是體重的簡單增加，它是一種以白色脂肪組織(WAT)異常堆積和功能障礙為特征的慢性代謝性疾病。這種脂肪的“膨脹”尤其在內(nèi)臟脂肪組織(VAT)中更為有害，會引發(fā)全身性的慢性低度炎癥，進而擾亂血糖穩(wěn)態(tài)和能量底物利用，增加罹患2型糖尿病(T2D)和代謝相關(guān)脂肪性肝病(MASLD)等疾病的風(fēng)險。身體的能量平衡由中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)與包括脂肪組織在內(nèi)的內(nèi)分泌組織之間的精密互動所調(diào)控。在進食前后，外周器官發(fā)出的信號被大腦特定區(qū)域接收并整合，形成對能量攝入與消耗的短期與長期調(diào)節(jié)。這個在腸道與大腦之間建立的雙向溝通網(wǎng)絡(luò)，就是腸腦軸(GBA)，它整合了神經(jīng)、體液、免疫和微生物通路。腸道神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)，常被稱為“第二大腦”，是這條軸上的關(guān)鍵樞紐，它協(xié)調(diào)腸道局部反射，并通過迷走神經(jīng)將微生物和激素信號傳遞給中樞。而居住在腸道內(nèi)的數(shù)萬億微生物——腸道菌群，則是這條軸線上不可或缺的“信號員”，它們通過產(chǎn)生的代謝物深度參與這場對話。

腸腦軸的精密通訊使得來自胃腸道的信號能通過神經(jīng)和體液途徑抵達大腦。食物中的營養(yǎng)素甚至在吸收前，就能在胃腸道沿途生成信號，這些關(guān)于膳食能量密度和營養(yǎng)構(gòu)成的信息被大腦處理，進而產(chǎn)生調(diào)節(jié)能量攝入與消耗的響應(yīng)，維持能量穩(wěn)態(tài)。腸道內(nèi)分泌細(xì)胞(EECs)雖只占腸道上皮細(xì)胞的1%，卻構(gòu)成了人體最大的內(nèi)分泌器官。當(dāng)受到營養(yǎng)素或代謝物刺激時，位于胃部的EECs會釋放如胃饑餓素等促食欲激素，而腸道EECs則釋放如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、膽囊收縮素(CCK)和肽YY(PYY)等厭食激素。這些激素或激活鄰近細(xì)胞、免疫細(xì)胞、靶器官或傳入神經(jīng)上的受體，或直接進入循環(huán)系統(tǒng)。

這些營養(yǎng)信號被傳遞到腦干的孤束核(NTS)，進而投射到下丘腦的弓狀核(ARC)。ARC是調(diào)節(jié)攝食行為和能量穩(wěn)態(tài)的“指揮中心”，包含兩類神經(jīng)元：分泌神經(jīng)肽Y(NPY)和刺鼠相關(guān)蛋白(AgRP)的促食欲神經(jīng)元，以及分泌前阿片黑素細(xì)胞皮質(zhì)激素(POMC)和可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽(CART)的厭食神經(jīng)元。EECs來源的激素可通過體液信號直接作用于ARC。

過去幾十年，腸道菌群被確認(rèn)為腸腦軸的新參與者。菌群產(chǎn)生的代謝物，如短鏈脂肪酸(SCFAs)、脂多糖(LPS)、兒茶酚胺、5-羥色胺(5-HT)或γ-氨基丁酸(GABA)，能通過類似營養(yǎng)素的途徑（體液和神經(jīng)）影響總體能量攝入，調(diào)節(jié)食欲和飽腹感。近端腸道（十二指腸）的EECs主要被營養(yǎng)素激活，而遠端腸道（空腸、回腸、結(jié)腸和直腸）的EECs則幾乎完全被細(xì)菌代謝物激活。例如，由不可消化膳食纖維發(fā)酵產(chǎn)生的SCFAs（主要是乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽），除了已知的局部改善腸屏障完整性、增強黏液生成和抗炎等作用外，似乎在腸腦對話中扮演關(guān)鍵角色。SCFAs能與G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)結(jié)合，如表達于EECs的脂肪酸受體FFAR2/3 (GPCR43/41)，從而觸發(fā)GLP-1或PYY等激素的釋放，進而影響包括饑餓、飽腹感和食欲調(diào)節(jié)機制在內(nèi)的進食行為。此外，腸道細(xì)菌還能產(chǎn)生與內(nèi)源性大麻素相關(guān)的生物活性脂質(zhì)，以及模擬食欲調(diào)節(jié)肽（如瘦素、PYY、胃饑餓素或α-黑素細(xì)胞刺激素(α-MSH)）的蛋白質(zhì)序列。例如，酪蛋白水解蛋白酶B同源蛋白(ClpB)可模擬α-MSH的厭食效應(yīng)，增強PYY和GLP-1分泌，直接激活厭食神經(jīng)元，促進飽腹感。值得注意的是，中樞神經(jīng)系統(tǒng)也可以通過直接分泌信號分子或間接改變腸道環(huán)境，來調(diào)節(jié)細(xì)菌的組成和功能。

雖然肥胖是多因素疾病，但飲食在其病理生理學(xué)中起關(guān)鍵作用。飲食差異被認(rèn)為可解釋高達57%的腸道菌群結(jié)構(gòu)變化。觀察性研究報道，超重或肥胖個體的菌群特征不同，且在患有肥胖相關(guān)合并癥（如胰島素抵抗、高血壓或心血管疾病）的個體中也觀察到差異。用無菌小鼠移植肥胖小鼠或人類的腸道菌群后，小鼠會發(fā)展出供體的表型，這突顯了腸道菌群組成與相關(guān)代謝障礙發(fā)展之間的聯(lián)系。

通常，肥胖個體的腸道菌群特征表現(xiàn)為微生物多樣性較低，以及特定細(xì)菌類群（如阿克曼菌屬、克里斯滕森菌屬、擬桿菌屬、普雷沃菌屬或布勞特氏菌屬）相對豐度的改變。這些變化通常伴隨著代謝途徑和菌群衍生產(chǎn)物（如SCFAs的水平或類型、乙醇和LPS的產(chǎn)生受損）的轉(zhuǎn)變。由于腸道菌群組成及其分泌組都參與腸腦通訊通路，它們的改變也會導(dǎo)致該軸功能的改變，進而與肥胖發(fā)展相關(guān)。事實上，肥胖個體在調(diào)節(jié)食物相關(guān)行為的穩(wěn)態(tài)和享樂通路方面均表現(xiàn)出損傷，這可能促成功能失調(diào)的飲食模式，并最終導(dǎo)致過度進食。

考慮到EECs在調(diào)節(jié)食物攝入中的作用，菌群失調(diào)與EEC功能之間的聯(lián)系引起了新的研究興趣。高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠研究顯示，這種飲食模式驅(qū)動了腸道菌群組成的變化，并伴隨著與GLP-1表達相關(guān)的EEC基因的改變。這些結(jié)果凸顯了腸道菌群穩(wěn)態(tài)對EEC功能的重要性，菌群失調(diào)與這些細(xì)胞激素產(chǎn)生和釋放受損有關(guān)。肥胖個體也表現(xiàn)出EEC激素分泌失調(diào)，可能促成能量平衡的紊亂。更具體地說，GLP-1、CCK和PYY水平在肥胖個體中顯示降低，這與食欲增加和食物攝入增加有關(guān)。

這種EEC細(xì)胞激素分泌受損似乎通過不同機制介導(dǎo)。首先，與瘦對照組相比，肥胖個體的EECs數(shù)量減少，這很可能影響激素的產(chǎn)生和分泌。此外，據(jù)報道肥胖個體過度表達一種GPCR信號傳導(dǎo)的負(fù)調(diào)節(jié)因子。這種改變可能導(dǎo)致對微生物代謝物和營養(yǎng)素的感知能力降低，從而減少餐后GLP-1和PYY的分泌，最終影響葡萄糖代謝和食物攝入。有趣的是，EEC缺陷會導(dǎo)致腸道菌群組成的改變，凸顯了腸道微生物與腸道之間的雙向通訊。

鑒于腸道菌群與肥胖之間已確立的關(guān)系，以及腸腦軸在調(diào)節(jié)能量平衡和食物攝入中的作用，另一個令人感興趣的領(lǐng)域是體重管理干預(yù)對這一通訊網(wǎng)絡(luò)的影響。此類干預(yù)不僅可能調(diào)節(jié)腸道菌群組成，還有助于恢復(fù)在肥胖中常被破壞的腸腦對話。

考慮到肥胖是能量攝入與消耗長期失衡的結(jié)果，最常用的治療方法之一是基于生活方式的干預(yù)。因此，限制總熱量攝入和/或限制進食時間的飲食干預(yù)，以及增加體育鍛煉，傳統(tǒng)上是應(yīng)對肥胖的“首選”策略。在這種背景下，雖然“一刀切”的干預(yù)措施對肥胖治療的效果可能各不相同，但研究越來越多地關(guān)注其對腸道菌群組成的影響，進而對腸腦軸的影響。

熱量限制(CR)是肥胖管理中最常用的飲食干預(yù)策略。這種方法通常基于每日總能量攝入減少20-40%，同時不損害適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)攝入。關(guān)于CR對腸道菌群的影響，臨床前研究和臨床試驗均已描述，CR可富集擬桿菌門，減少厚壁菌門（從而降低厚壁菌門/擬桿菌門比例）。同樣，阿克曼菌的相對豐度是CR干預(yù)后通常上調(diào)的另一指標(biāo)。這種革蘭氏陰性厭氧菌能夠降解黏蛋白，為正確維持腸道屏障功能提供能量。因此，阿克曼菌相對豐度的增加與超重或肥胖個體在接受CR期間更好的代謝結(jié)果相關(guān)。其他作者也報告了人類在接受CR干預(yù)后，乳酸桿菌、雙歧桿菌、羅氏菌屬或糞球菌屬等細(xì)菌的相對豐度發(fā)生變化，但迄今為止尚未就此效應(yīng)達成共識（主要是由于腸道菌群組成的基線差異）。此外，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，CR不僅影響腸道菌群組成，還影響其功能。在這方面，有描述稱CR促進有利于丙酸鹽產(chǎn)生的功能，同時限制乙酸鹽和丁酸鹽的產(chǎn)生。

所有這些CR引起的變化似乎對腸道菌群組成（富含有益細(xì)菌）、腸道屏障功能（降低腸道通透性）和腸道炎癥狀態(tài)（調(diào)節(jié)微生物代謝物產(chǎn)生）產(chǎn)生總體積極影響。這反過來又對在肥胖中受損的腸腦軸通訊產(chǎn)生直接影響。首先，產(chǎn)生LPS的細(xì)菌豐度以及LPS本身在CR下減少。考慮到LPS介導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥會對大腦炎癥產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致核因子κB(NFκB)通路的激活和促炎細(xì)胞因子（主要是腫瘤壞死因子α(TNFα)和白介素1β(IL-1β)）的產(chǎn)生，這種CR介導(dǎo)的效應(yīng)可能有助于恢復(fù)腸道與大腦之間的通訊。值得注意的是，CR中發(fā)生的上述腸道屏障功能的改善也可能有助于減少LPS從腸道進入循環(huán)的潛在通量。此外，CR中發(fā)生的SCFA調(diào)節(jié)也對腸腦軸產(chǎn)生影響。在這方面，SCFA能夠減輕腸道炎癥狀態(tài)（抵消其他促炎介質(zhì)如LPS的作用），并作為結(jié)腸上皮細(xì)胞的能量底物增強腸道屏障功能。同樣，CR介導(dǎo)的SCFA調(diào)節(jié)也通過腸道中厭食肽（如PYY和GLP-1）的產(chǎn)生以及進入體循環(huán)到達大腦來影響飽腹感。

另一種引起廣泛關(guān)注的肥胖管理飲食干預(yù)是模擬禁食飲食。這些飲食的特點是在特定的進食窗口期內(nèi)定時攝入提供能量的宏量營養(yǎng)素。與傳統(tǒng)的低熱量方法相比，這些飲食的一個關(guān)鍵優(yōu)勢是，在限制性進食窗口期內(nèi)不需要計算卡路里（沒有熱量限制），從而提高了對干預(yù)的依從性。最常見的模擬禁食飲食是間歇性禁食（禁食日與進食日交替）和限時進食（基于24小時內(nèi)限制進食時間）。關(guān)于間歇性禁食對腸道菌群的影響，臨床前研究結(jié)果表明，間歇性禁食與乳酸桿菌和雙歧桿菌的相對豐度增加有關(guān)。此外，對人類進行間歇性禁食的研究顯示，這種方法會影響參與SCFA產(chǎn)生的細(xì)菌類群。在接受限時進食方案（如齋月）的受試者也報告了類似的結(jié)果，其中產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌（包括瘤胃球菌科和毛螺菌科）豐度增加，循環(huán)丁酸水平升高。值得注意的是，涉及肥胖個體進行限時進食干預(yù)的臨床試驗也表明，這種飲食模式與產(chǎn)SCFA細(xì)菌的豐度較高有關(guān)。現(xiàn)有證據(jù)表明，模擬禁食飲食可能有助于恢復(fù)肥胖個體更健康的腸道菌群組成。此外，由于這些菌群變化與SCFA（主要是丁酸）產(chǎn)量增加有關(guān)，因此不能排除其通過調(diào)節(jié)EEC激素分泌（如CR所述）在調(diào)節(jié)腸腦軸中的作用。

除了飲食干預(yù)，體育鍛煉是肥胖生活方式干預(yù)管理的另一個關(guān)鍵組成部分。在這方面，一般建議表明，每周進行150-300分鐘的中等強度有氧體育活動有助于減輕體重，同時改善肥胖個體通常受損的代謝結(jié)果（如血糖或動脈血壓）。近期證據(jù)表明，運動對肥胖的益處可能至少部分是通過其對腸道菌群組成的調(diào)節(jié)作用介導(dǎo)的。定期進行中等強度有氧運動（如肥胖管理所規(guī)定）可促進更多樣化的腸道菌群組成，增加產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌和阿克曼菌的相對豐度。有趣的是，這些益處似乎與飲食無關(guān)，一旦停止運動就會消失。同樣，運動也調(diào)節(jié)細(xì)菌代謝物和腸道肽的產(chǎn)生，這些物質(zhì)最終參與食欲/飽腹感調(diào)節(jié)。有研究表明，急性運動可能通過增加循環(huán)GLP-1和PYY水平以及抑制乙酰化胃饑餓素，幫助控制超重和肥胖個體的飽腹感。除了上述運動介導(dǎo)的對腸道菌群和腸腦軸的影響外，必須注意骨骼肌可以充當(dāng)內(nèi)分泌組織。事實上，骨骼肌可以產(chǎn)生并釋放一系列稱為肌肉因子的分子（包括鳶尾素、肌球蛋白等）以及PYY進入血液，從而有助于食欲調(diào)節(jié)。然而，與運動相關(guān)的某些變量，如運動類型（有氧或無氧）、強度和時間，會影響運動對腸道菌群的影響，因此應(yīng)予以考慮。事實上，高強度運動似乎會對腸道菌群組成和腸道完整性產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致細(xì)菌代謝物產(chǎn)生受損（趨向分泌更多促炎物種）并增加腸道通透性。

總而言之，臨床研究現(xiàn)有證據(jù)表明，體重管理生活方式干預(yù)的兩個組成部分都能對腸道菌群產(chǎn)生積極影響，因此可能有助于恢復(fù)沿腸腦軸的通訊。除了此類方法在體重管理和腸腦對話方面顯而易見的益處外，受試者基線特征（包括年齡、性別或體重）的變異性、所選飲食干預(yù)的性質(zhì)（有無CR）或建議的運動計劃（運動類型、強度和時間）是可能影響干預(yù)結(jié)果的因素，因此必須加以考慮。

藥物治療是肥胖管理的另一種策略，盡管通常不被視為一線選擇。目前的指南建議將其用于體重指數(shù)(BMI) > 30 kg/m²，或BMI > 27 kg/m²并伴有體重相關(guān)合并癥且在6個月生活方式干預(yù)后未能實現(xiàn)臨床顯著體重減輕（≥基線體重5%）的個體。要被批準(zhǔn)用于肥胖治療，藥物必須在一年內(nèi)誘導(dǎo)體重減輕≥5%，并且證明在至少35%的治療個體中與安慰劑相比有效。

奧利司他是肥胖藥物治療中最常處方的藥物之一，它是一種胃和胰腺脂肪酶的可逆抑制劑，可阻斷膳食甘油三酯(TG)水解，從而將脂肪吸收減少高達30%。關(guān)于奧利司他對腸道菌群的影響，一項針對內(nèi)臟肥胖個體接受該藥治療8周的研究顯示，與微生物多樣性增強、厚壁菌門/擬桿菌門比例降低以及乳酸桿菌屬豐度增加相關(guān)。此外，在該隊列中還發(fā)現(xiàn)奧利司他治療后亞油酸代謝物如10-羥基-順式-12-十八碳烯酸(HYA)、ketoA和ketoC增加。實際上，已知HYA可以與G蛋白偶聯(lián)受體40(GRP40)相互作用，從而抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生并恢復(fù)腸道屏障功能。同樣，據(jù)報道ketoA觸發(fā)能量消耗（通過激活辣椒素受體），而ketoC減少LPS介導(dǎo)的TNFα和白介素6(IL-6)產(chǎn)生。所有這些奧利司他介導(dǎo)的效應(yīng)可能對接受藥物治療的肥胖受試者的腸腦軸產(chǎn)生積極影響，從而有助于調(diào)節(jié)體重。相比之下，其他涉及肥胖、血脂異常患者接受奧利司他和依折麥布（一種選擇性膽固醇吸收抑制劑）治療12周的臨床試驗顯示，腸道菌群組成和SCFA水平?jīng)]有顯著變化。在一項針對健康個體進行為期1周奧利司他治療的研究中也描述了類似結(jié)果。同樣，與基線相比，研究結(jié)束時未發(fā)現(xiàn)腸道菌群組成或糞便SCFA水平發(fā)生相關(guān)變化。因此，盡管奧利司他對肥胖治療的益處已確定，但其對腸道菌群的影響尚不明確。在這方面，個體基線特征以及奧利司他治療期間飲食的脂肪含量和類型等變量可能會影響治療對腸道菌群的影響。

利拉魯肽和司美格魯肽均為GLP-1受體(GLP-1R)激動劑，廣泛用于肥胖藥物治療。這些藥物最初是作為抗糖尿病藥物開發(fā)的，后來通過抑制食欲、增強胰腺胰島素分泌、延遲胃排空和減少腸道蠕動，在肥胖管理中顯示出顯著療效。關(guān)于GLP1R激動劑對腸道菌群影響的現(xiàn)有證據(jù)較少，且主要來自臨床前研究。在這方面，臨床前研究表明，司美格魯肽有效改善了肥胖小鼠高脂飲食誘導(dǎo)的菌群失調(diào)，觸發(fā)了有益細(xì)菌如阿克曼菌的相對豐度。至于利拉魯肽，臨床前研究描述，其在患有肥胖的自發(fā)性2型糖尿病小鼠和大鼠中調(diào)節(jié)腸道菌群組成，使其趨向于瘦相關(guān)的特征（富含乳酸桿菌屬、布勞特氏菌屬和Turicibacter屬的細(xì)菌）。事實上，在接受該藥的肥胖小鼠模型中也描述了厚壁菌門/擬桿菌門比例降低，以及阿克曼菌相對豐度增加。關(guān)于臨床試驗的證據(jù)，利拉魯肽給藥似乎增強了腸道菌群的多樣性和豐富度，同時促進了特定細(xì)菌（包括擬桿菌門、變形菌門和芽孢桿菌綱）在患有肥胖、糖尿病和脂肪肝的個體中的相對豐度。相比之下，目前