口腔鱗狀細(xì)胞癌（Oral Squamous Cell Carcinoma, OSCC）是全球范圍內(nèi)的重要健康負(fù)擔(dān)，每年新發(fā)病例超過(guò)35萬(wàn)。對(duì)于局部晚期但可切除的患者，傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療是多模式療法，主要是先行手術(shù)（Upfront Surgery, US），然后進(jìn)行輔助放療或放化療。盡管手術(shù)技術(shù)不斷進(jìn)步，但術(shù)后并發(fā)癥，尤其是頭頸部復(fù)雜區(qū)域的傷口愈合問(wèn)題，仍然是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。主要傷口并發(fā)癥的發(fā)生率為15-30%，這會(huì)導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)、輔助治療延遲、醫(yī)療費(fèi)用增加以及生活質(zhì)量下降。這些并發(fā)癥受到患者相關(guān)因素（如營(yíng)養(yǎng)不良、合并癥、吸煙）、腫瘤相關(guān)因素（如大小和位置）以及治療相關(guān)因素（特別是手術(shù)切除和重建的范圍）的共同影響。

為了改善腫瘤學(xué)結(jié)局，新輔助化療（Neoadjuvant Chemotherapy, NCT）在局部晚期OSCC中得到了廣泛研究。雖然NCT可以實(shí)現(xiàn)腫瘤降期，但其對(duì)生存的影響并不一致，并且人們擔(dān)心其可能因全身細(xì)胞毒性作用對(duì)細(xì)胞增殖和免疫功能產(chǎn)生影響，從而增加圍手術(shù)期毒性并損害傷口愈合。近期，免疫治療被整合到新輔助治療模式中，代表了一種變革性的轉(zhuǎn)變。新輔助免疫化療（Neoadjuvant Immunochemotherapy, NICT）利用了免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活腫瘤特異性T細(xì)胞的能力，可能提高病理學(xué)緩解率并產(chǎn)生持久的全身免疫反應(yīng)。來(lái)自幾種實(shí)體瘤的新興數(shù)據(jù)表明，新輔助免疫治療不僅可以改善腫瘤消退，還可能有益地調(diào)節(jié)術(shù)后傷口微環(huán)境，從而可能促進(jìn)愈合。

NICT的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)在OSCC手術(shù)中提出了一個(gè)引人注目但尚未探索的假說(shuō)。與傳統(tǒng)化療的廣泛免疫抑制作用不同，免疫治療可能使免疫系統(tǒng)為更協(xié)調(diào)的修復(fù)反應(yīng)做好準(zhǔn)備。以顯著的腫瘤細(xì)胞死亡和免疫浸潤(rùn)為特征的強(qiáng)烈病理學(xué)反應(yīng)，減輕了局部腫瘤負(fù)荷，這可能緩解淋巴管阻塞并改善組織灌注。此外，臨床前證據(jù)表明，免疫檢查點(diǎn)阻斷可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞向促修復(fù)的M2表型轉(zhuǎn)變，理論上可以減輕炎癥負(fù)擔(dān)，為愈合創(chuàng)造更有利的環(huán)境。然而，這些潛在益處必須與免疫相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)格權(quán)衡，理論上后者可能阻礙愈合。迄今為止，尚無(wú)全面研究專門評(píng)估NICT對(duì)OSCC患者手術(shù)傷口愈合結(jié)局的影響。

因此，本研究旨在評(píng)估接受根治性手術(shù)的局部晚期口腔鱗狀細(xì)胞癌患者主要傷口并發(fā)癥的發(fā)生率和預(yù)測(cè)因素，比較三種不同的術(shù)前治療路徑：新輔助免疫化療、新輔助化療和直接手術(shù)。我們假設(shè)，與新輔助化療和直接手術(shù)相比，新輔助免疫化療與較低的主要傷口并發(fā)癥發(fā)生率和加速的傷口完全愈合時(shí)間相關(guān)。通過(guò)識(shí)別可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素和最佳治療間隔，本研究旨在為優(yōu)化圍手術(shù)期管理和改善接受現(xiàn)代新輔助免疫化療患者的康復(fù)提供具有臨床可行性的見(jiàn)解。

本研究是一項(xiàng)在河南省人民醫(yī)院開展的單中心回顧性隊(duì)列研究，旨在評(píng)估NICT對(duì)局部晚期OSCC患者術(shù)后傷口愈合的影響。研究獲得了機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)，并獲得了所有患者的知情同意。

患者篩選始于2015年1月至2025年12月期間，通過(guò)機(jī)構(gòu)頭頸癌登記庫(kù)和藥房數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行識(shí)別。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：組織學(xué)確診的原發(fā)性O(shè)SCC；臨床分期為III-IVB期（AJCC第8版）并經(jīng)多學(xué)科腫瘤委員會(huì)評(píng)估為可切除；接受了包含頸清掃的根治性手術(shù)；年齡≥18歲。根據(jù)術(shù)前治療定義了三個(gè)隊(duì)列：NICT隊(duì)列（接受NICT后手術(shù)的患者）、NCT隊(duì)列（歷史對(duì)照組，接受不含免疫治療的新輔助化療后手術(shù)的患者）和US隊(duì)列（基線對(duì)照組，未接受任何新輔助全身治療而直接行初次手術(shù)的患者）。關(guān)鍵的排除標(biāo)準(zhǔn)適用于所有組：診斷時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；既往接受過(guò)頭頸部放療；同時(shí)性惡性腫瘤；醫(yī)療記錄不完整或術(shù)后90天內(nèi)失訪；為復(fù)發(fā)性疾病進(jìn)行的挽救性手術(shù)。

從電子病歷中收集數(shù)據(jù)，涵蓋了一系列綜合變量，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征、腫瘤特征、詳細(xì)的新輔助治療信息、手術(shù)細(xì)節(jié)以及病理學(xué)反應(yīng)。術(shù)后傷口愈合結(jié)局構(gòu)成了研究的主要和次要終點(diǎn)。主要終點(diǎn)定義為術(shù)后90天內(nèi)主要傷口愈合并發(fā)癥的發(fā)生率，其中主要并發(fā)癥定義為需要程序或手術(shù)干預(yù)，對(duì)應(yīng)于Clavien-Dindo分級(jí)≥ III級(jí)。具體包括需要介入引流或手術(shù)的口-皮瘺或咽-皮瘺、需要返回手術(shù)室的傷口裂開、需要手術(shù)清創(chuàng)或修正的部分或全部皮瓣壞死、需要影像學(xué)或手術(shù)引流的深部/器官腔隙手術(shù)部位感染，以及需要清除的血腫或出血。次要終點(diǎn)包括：達(dá)到完全傷口封閉的時(shí)間（定義為從手術(shù)到滿足以下兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的第一天之間的天數(shù)：¹移除最后一個(gè)手術(shù)引流管，²傷口在連續(xù)兩次評(píng)估中被記錄為“閉合”、“封閉”、“干燥”或“無(wú)引流”）、術(shù)后住院時(shí)間、30天再入院率、非計(jì)劃再手術(shù)率以及開始輔助放療的時(shí)間。

統(tǒng)計(jì)分析涉及將連續(xù)變量呈現(xiàn)為均值±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)與四分位距，分類變量呈現(xiàn)為頻率和百分比。對(duì)于主要終點(diǎn)，使用條件邏輯回歸比較主要傷口并發(fā)癥的發(fā)生率，并輔以對(duì)整個(gè)隊(duì)列的多變量邏輯回歸以識(shí)別獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。傷口封閉的時(shí)間-事件分析涉及繪制Kaplan-Meier曲線，使用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行比較，并從調(diào)整后的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中得出風(fēng)險(xiǎn)比。多變量模型中變量的選擇基于臨床相關(guān)性和單變量顯著性閾值（p < 0.10）。所有分析均使用R版本4.3.0和SPSS版本26.0進(jìn)行，雙側(cè)p值低于0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究共納入692名患者，其中NICT隊(duì)列235人，平均年齡58.4±9.2歲；NCT隊(duì)列300人，平均年齡61.1±8.8歲；US隊(duì)列157人，平均年齡59.7±10.1歲。性別分布在組間可比。中位吸煙包年數(shù)存在顯著差異，NCT隊(duì)列最高（30包年），US隊(duì)列最低（20包年）。Charlson合并癥指數(shù)分布在隊(duì)列間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。腫瘤分期分布存在顯著差異，NICT和NCT隊(duì)列相較于US隊(duì)列有更晚期的臨床T分期和N分期，因此臨床分期分組也顯著不同，新輔助治療組中IVA–IVB期疾病的比例更高。在新輔助治療組中，中位周期數(shù)均為3，但NICT隊(duì)列的治療-手術(shù)間隔中位數(shù)（28天）長(zhǎng)于NCT隊(duì)列（21天）。手術(shù)復(fù)雜性在各隊(duì)列間存在差異，在重建方法、總手術(shù)時(shí)間和估計(jì)失血量方面有顯著不同。NICT隊(duì)列有更高比例的游離皮瓣重建和更長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間。在接受新輔助治療的患者中，病理學(xué)結(jié)局差異顯著。NICT隊(duì)列顯示出更優(yōu)的緩解率，病理學(xué)完全緩解（pCR）率為29.8%，主要病理學(xué)緩解（mPR）率為57.4%；而NCT隊(duì)列的pCR率僅為4.0%，mPR率為15.0%。Mandard腫瘤退縮分級(jí)和存活腫瘤細(xì)胞百分比也顯示NICT組有顯著更好的反應(yīng)。

三組間主要傷口愈合并發(fā)癥的發(fā)生率存在顯著差異。NICT隊(duì)列的并發(fā)癥發(fā)生率最低（9.2%），其次是NCT隊(duì)列（17.8%），US隊(duì)列最高（21.5%）。

在單變量分析中，治療隊(duì)列、BMI <18.5 kg/m²、吸煙>30包年、Charlson合并癥指數(shù)≥2、晚期臨床T、N和總體分期（IV期 vs. III期）、游離皮瓣重建、較長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間（>350分鐘）、較大估計(jì)失血量（>500 mL）以及不良/輕微病理學(xué)反應(yīng)均與主要并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。在多變量模型中調(diào)整潛在混雜因素后，NICT隊(duì)列與US隊(duì)列相比，發(fā)生主要并發(fā)癥的優(yōu)勢(shì)比（aOR）為0.40，與NCT隊(duì)列相比aOR為0.48，均保持顯著較低的水平。最終模型中識(shí)別出的主要傷口并發(fā)癥獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素包括：低BMI（<18.5 kg/m²）、重度吸煙（>30包年）、游離皮瓣重建、高術(shù)中失血量（>500 mL）以及對(duì)新輔助治療的不良/輕微病理學(xué)反應(yīng)。年齡、性別、合并癥負(fù)擔(dān)和晚期臨床分期在調(diào)整后并非獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

Kaplan-Meier曲線顯示，NICT隊(duì)列的傷口愈合軌跡顯著快于NCT和US隊(duì)列。在單變量Cox分析中，與顯著縮短傷口封閉時(shí)間相關(guān)的因素包括：屬于NICT隊(duì)列、較高的BMI（≥18.5 kg/m²）、較輕的吸煙史（≤30包年）、較不晚期的臨床分期（III期 vs. IV期）、使用游離皮瓣以外的重建方法、較低的估計(jì)失血量（≤500 mL）以及達(dá)到mPR。多變量調(diào)整后，接受NICT仍然是加速傷口封閉的最強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。NICT隊(duì)列患者達(dá)到完全傷口封閉的速度是US隊(duì)列的1.85倍，是NCT隊(duì)列的1.54倍。最終模型中與更快愈合相關(guān)的其他獨(dú)立因素包括：較高的BMI、較輕的吸煙史、較不晚期的臨床分期、使用游離皮瓣以外的重建方法、較低的估計(jì)失血量以及達(dá)到主要病理學(xué)反應(yīng)。

NICT隊(duì)列在恢復(fù)指標(biāo)上優(yōu)于兩個(gè)對(duì)照組。NICT隊(duì)列的中位術(shù)后住院時(shí)間顯著短于NCT隊(duì)列和US隊(duì)列。同樣，NICT隊(duì)列的醫(yī)療資源利用率指標(biāo)顯著更低，30天再入院率為6.4%，非計(jì)劃再手術(shù)率為4.3%。此外，NICT隊(duì)列開始輔助放療的時(shí)間也顯著短于NCT隊(duì)列。

在NICT隊(duì)列內(nèi)進(jìn)行的專門風(fēng)險(xiǎn)因素分析確定了五個(gè)主要傷口并發(fā)癥的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因素是不良/輕微病理學(xué)反應(yīng)。其他顯著的可改變風(fēng)險(xiǎn)因素包括：較短的治療-手術(shù)間隔（<28天）、重度吸煙（>30包年）、高術(shù)中失血量（>500 mL）以及使用游離皮瓣重建。有趣的是，年齡≥65歲也在該隊(duì)列中成為獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

治療-手術(shù)間隔為28-35天與較短間隔相比，主要并發(fā)癥的比值顯著降低，尤其是在接受NICT的患者中。不良/輕微病理學(xué)反應(yīng)在調(diào)整后仍然是并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。按重建方法分層顯示，NICT的傷口愈合優(yōu)勢(shì)在無(wú)論使用游離皮瓣還是其他重建方法時(shí)都是一致的，表明其益處不受手術(shù)復(fù)雜性的影響。在敏感性分析中，NICT也與術(shù)后第14天完全愈合的可能性較高密切相關(guān)。

這項(xiàng)大型單中心回顧性隊(duì)列研究表明，與接受單純NCT或US的患者相比，接受NICT的局部晚期OSCC患者經(jīng)歷的主要傷口并發(fā)癥顯著減少，并且實(shí)現(xiàn)完全傷口封閉的速度更快。這些發(fā)現(xiàn)支持了我們的主要假設(shè)，即NICT的免疫調(diào)節(jié)和強(qiáng)效抗腫瘤效應(yīng)為術(shù)后愈合創(chuàng)造了更有利的環(huán)境。NICT隊(duì)列9.2%的并發(fā)癥發(fā)生率不到US隊(duì)列的一半，以及傷口閉合速度快1.85倍，表明NICT不僅改善了腫瘤學(xué)降期，還為手術(shù)康復(fù)帶來(lái)了切實(shí)益處，轉(zhuǎn)化為更短的住院時(shí)間和更低的非計(jì)劃再手術(shù)率。

我們的觀察結(jié)果與表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能調(diào)節(jié)炎癥通路以促進(jìn)組織修復(fù)的證據(jù)相一致。本研究的數(shù)據(jù)提供了臨床佐證，表明其擴(kuò)展應(yīng)用在腫瘤學(xué)上是合理的，在手術(shù)上是安全的，甚至可能是有利的。重要的是，NICT的益處似乎受到多種因素的調(diào)節(jié)，包括時(shí)機(jī)、腫瘤生物學(xué)和反應(yīng)、解剖部位、聯(lián)合療法以及患者病史。我們的研究通過(guò)證明NICT在傷口結(jié)局方面不僅非劣效而且更優(yōu)，做出了獨(dú)特貢獻(xiàn)。雖然其他研究顯示并發(fā)癥沒(méi)有增加，但我們顯示了并發(fā)癥的顯著減少和愈合的加速，這可能歸因于特定的治療方案、同質(zhì)的OSCC人群或我們機(jī)構(gòu)的細(xì)致手術(shù)和圍手術(shù)期護(hù)理。

有趣的是，治療-手術(shù)間隔<28天會(huì)顯著增加并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，這與亞組發(fā)現(xiàn)一致，即28-35天提供了最低風(fēng)險(xiǎn)。這表明存在一個(gè)平衡免疫激活與炎癥消退的最佳窗口。此外，不良病理學(xué)反應(yīng)與并發(fā)癥之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)強(qiáng)化了腫瘤消退與改善組織恢復(fù)之間的聯(lián)系。年齡≥65歲作為一個(gè)獨(dú)特的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素出現(xiàn)，表明老年患者需要更強(qiáng)的生理機(jī)能優(yōu)化。低BMI成為主要傷口并發(fā)癥和較慢傷口封閉時(shí)間的可靠獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，反映了營(yíng)養(yǎng)不良和癌癥惡病質(zhì)的生理影響。NICT的傷口愈合優(yōu)勢(shì)在不同重建方法中保持一致，證實(shí)其益處不會(huì)因手術(shù)復(fù)雜性而被抵消。

當(dāng)然，必須承認(rèn)本研究的局限性。作為一項(xiàng)單中心回顧性研究，我們的發(fā)現(xiàn)需要在多中心前瞻性試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。樣本量對(duì)于單個(gè)機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)雖然可觀，但可能缺乏檢測(cè)罕見(jiàn)但嚴(yán)重并發(fā)癥的效力。此外，未評(píng)估長(zhǎng)期功能結(jié)局，如言語(yǔ)、吞咽和外觀，盡管完全傷口封閉是實(shí)現(xiàn)最佳功能的必要前提。

總之，對(duì)于局部晚期OSCC，NICT不僅在腫瘤學(xué)上有效，而且在外科上也有益處，與新輔助化療或直接手術(shù)相比，能顯著減少主要傷口并發(fā)癥并加速傷口完全愈合。這些優(yōu)越的結(jié)局由該方案的雙重抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)驅(qū)動(dòng)，并可通過(guò)關(guān)鍵的可改變因素（如足夠的治療-手術(shù)間隔和實(shí)現(xiàn)主要病理學(xué)反應(yīng)）進(jìn)一步優(yōu)化。重要的是，NICT的益處與重建類型無(wú)關(guān)，加強(qiáng)了其在不同手術(shù)復(fù)雜性中的實(shí)際適用性。這些發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了先前關(guān)于圍手術(shù)期安全性的擔(dān)憂，并支持將NICT整合到圍手術(shù)期護(hù)理路徑中，以通過(guò)量身定制的患者選擇和優(yōu)化的時(shí)機(jī)來(lái)增強(qiáng)OSCC患者的腫瘤學(xué)和外科康復(fù)。