《Annals of Neurology》：Blood Lactate as a Prognostic Biomarker for Survival and Weight Loss in Amyotrophic Lateral Sclerosis: An Exploratory–Validation Study
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本文通過回顧性隊列研究，首次系統(tǒng)探討了靜息血乳酸水平與肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）患者生存期及短期體重變化（ΔBMI）的關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，較低的血乳酸水平（如低于第一四分位數(shù)1.05 mmol/L）與更短的生存期和更大的體重流失顯著相關(guān)，提示乳酸可能作為反映ALS患者營養(yǎng)狀態(tài)和代謝效率的便捷預后生物標志物。該結(jié)論在澳大利亞探索隊列和日本驗證隊列中均得到證實，并為理解ALS能量代謝障礙提供了新的臨床視角。
摘要
乳酸日益被視為一種能量底物，但其在肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）中的臨床意義尚不明確。本研究旨在探討血乳酸水平是否與ALS患者的生存期和體重流失相關(guān)。
引言
ALS是一種以上、下運動神經(jīng)元退行性變?yōu)樘卣鞯倪M行性神經(jīng)退行性疾病。除分子病理機制外，全身性能量代謝異常被認為是ALS的一個關(guān)鍵特征。約半數(shù)患者表現(xiàn)出靜息能量消耗升高（高代謝），這與更快的功能衰退和更短的生存期相關(guān)。體重減輕常在運動癥狀出現(xiàn)前發(fā)生，并與生存期縮短直接相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)提示代謝功能障礙可能主動參與疾病進展。在此背景下，乳酸作為無氧糖酵解的產(chǎn)物，是組織間能量轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵中介物。傳統(tǒng)上，乳酸被視為心肌梗死和敗血癥等全身性疾病中無氧代謝和不良預后的標志物，但它也是一種重要的能量底物，并已被證明可促進葡萄糖和脂質(zhì)利用。在ALS中，運動后血乳酸升高與更大的功能衰退和更快的疾病進展相關(guān)。然而，反映基線代謝效率而非急性應激的靜息血乳酸水平的臨床意義仍不清楚。實驗數(shù)據(jù)表明乳酸可能具有保護作用。因此，我們假設靜息血乳酸水平可能與全身性能量代謝損傷相關(guān)，從而在ALS中發(fā)揮保護作用。
方法
本研究為多中心回顧性研究，包括兩個獨立隊列：來自澳大利亞的探索隊列和來自日本的驗證隊列。主要結(jié)局是從癥狀出現(xiàn)到死亡或氣管切開術(shù)的生存期。次要結(jié)局是3個月內(nèi)體重指數(shù)（BMI）的變化（ΔBMI）。在探索隊列中，使用按乳酸第一四分位數(shù)（Q1）分層的Kaplan-Meier曲線和多變量Cox回歸分析生存期。該分界點應用于驗證隊列的對數(shù)秩分析。使用多變量回歸評估探索隊列中基線乳酸與ΔBMI的關(guān)聯(lián)，而在驗證隊列中使用基于Q1的分層進行比較。
結(jié)果
探索隊列包括110名ALS患者（其中57名有ΔBMI數(shù)據(jù)）和86名健康對照；驗證隊列包括36名患者（其中17名有ΔBMI數(shù)據(jù)）。在探索隊列中，較低的乳酸水平（低于Q1；1.05 mmol/L）與較短的生存期相關(guān)（p = 0.031），并且仍然是死亡率較高風險的獨立預測因子（調(diào)整后風險比[HR]每1 SD = 0.57，95%置信區(qū)間[CI] = 0.35–0.91）。該關(guān)聯(lián)在驗證隊列中得到證實（p = 0.003）。乳酸與ΔBMI獨立相關(guān)（β = 0.53，p = 0.032），并且乳酸較低的患者BMI下降幅度更大（p = 0.010）。
討論
本研究發(fā)現(xiàn)，較低的靜息血乳酸水平與ALS患者較短的生存期和評估后3個月內(nèi)更大的體重流失相關(guān)。此外，在日本患者中，乳酸水平與營養(yǎng)狀態(tài)和脂質(zhì)代謝相關(guān)的循環(huán)生物標志物相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)共同支持了靜息乳酸反映全身代謝效率的假設，并且較低水平與ALS患者體重流失、更快疾病進展和更早死亡的可能性增加相關(guān)。先前研究主要考察了ALS中運動引起的血乳酸變化。據(jù)我們所知，這是第一項全面評估靜息乳酸與ALS體重和臨床結(jié)局關(guān)系的研究。對于生存這一主要結(jié)局，較低的血乳酸水平與較短的生存期相關(guān)。乳酸每增加1 SD，死亡風險降低43%，該效應強于%FVC（探索隊列）。敏感性分析使用替代分界點一致地重現(xiàn)了研究結(jié)果。符合這一解釋的是，較低的血乳酸也與更大的體重減輕相關(guān)。探索性分析進一步表明，靜息乳酸水平與全身代謝狀態(tài)相關(guān)。在澳大利亞ALS患者中，乳酸與BMI、脂肪質(zhì)量百分比和ALSFRS-R延髓領域評分呈正相關(guān)。在日本ALS患者中，血乳酸與前白蛋白（PreAlb，蛋白質(zhì)-能量可用性的敏感標志物）呈正相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)支持了較低血乳酸水平可能反映ALS患者較差營養(yǎng)狀態(tài)的解釋。盡管我們的觀察性研究無法提供明確答案，但我們認為ALS肌肉中丙酮酸脫氫酶激酶4（PDK4）表達增加可能導致ALS中乳酸水平升高以及與ALSFRS-R運動領域評分的負相關(guān)。鑒于骨骼肌是循環(huán)乳酸的主要來源，肌肉乳酸產(chǎn)量增加可能反映了能量應激下向適應性糖酵解代謝的轉(zhuǎn)變。
局限性
本研究為回顧性設計，限制了推斷血乳酸水平對生存時間、體重減輕和底物利用效率因果效應的能力。樣本量，特別是日本隊列中的結(jié)局樣本量，較為有限。乳酸測量方法在隊列間存在差異。本研究未提供血液神經(jīng)絲輕鏈（NfL）數(shù)據(jù)。作為橫斷面研究，采樣時間點未標準化。
結(jié)論
較低的靜息血乳酸水平與ALS患者更大的體重減輕和更短的生存期相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，乳酸可能反映全身代謝效率，并可作為代謝狀態(tài)的便捷生物標志物。需要前瞻性研究來確定乳酸引導的營養(yǎng)或代謝干預是否能改善ALS患者的結(jié)局。
