隨著全球人口老齡化的加劇，阿爾茨海默�。ˋlzheimer's Disease, AD）作為最常見(jiàn)的癡呆癥病因，帶來(lái)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)和照護(hù)負(fù)擔(dān)日益沉重。在中國(guó)，情況尤為嚴(yán)峻，據(jù)統(tǒng)計(jì)，有超過(guò)980萬(wàn)60歲及以上的成年人患有癡呆，另有3880萬(wàn)人受到輕度認(rèn)知障礙（Mild Cognitive Impairment, MCI）的影響。然而，AD的診療窗口往往過(guò)晚，在患者出現(xiàn)顯著的認(rèn)知障礙（如MCI）時(shí)才被診斷出來(lái)，此時(shí)神經(jīng)元損傷和認(rèn)知功能衰退已經(jīng)相當(dāng)嚴(yán)重，許多新興療法（如靶向淀粉樣蛋白β的免疫療法和疾病修飾療法DMTs）的最佳干預(yù)時(shí)機(jī)可能已經(jīng)錯(cuò)過(guò)。因此，如何在更早的階段，甚至在臨床癥狀出現(xiàn)之前就精準(zhǔn)識(shí)別出AD的病理進(jìn)程，成為了當(dāng)前研究和臨床實(shí)踐的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

主觀認(rèn)知下降（Subjective Cognitive Decline, SCD）正是這樣一個(gè)極早期的階段。這個(gè)階段的個(gè)體自我感覺(jué)認(rèn)知能力持續(xù)下降，但在標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)知測(cè)試中表現(xiàn)卻仍在正常范圍內(nèi)，不足以被診斷為MCI。盡管表面上看起來(lái)“沒(méi)事”，但研究發(fā)現(xiàn)，部分SCD個(gè)體的大腦中可能已經(jīng)開(kāi)始了AD的典型病理變化——淀粉樣蛋白β（Aβ）沉積和tau蛋白磷酸化。如果能在這個(gè)“靜默期”識(shí)別出這些高危個(gè)體，將為實(shí)現(xiàn)真正意義上的早期干預(yù)和疾病預(yù)防提供寶貴的機(jī)會(huì)。但現(xiàn)實(shí)是，當(dāng)前大多數(shù)篩查工具（如MoCA-B、ACE-III）是為檢測(cè)MCI等臨床認(rèn)知障礙設(shè)計(jì)的，對(duì)SCD這種前驅(qū)階段的細(xì)微變化不夠敏感。同時(shí)，作為病理診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”的Aβ正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像成本高昂、可及性有限，難以用于大規(guī)模人群篩查�；�于血液的生物標(biāo)志物（如Aβ42/Aβ40、p-tau217）雖然前景廣闊，但單一指標(biāo)的診斷效能或在SCD階段的適用性仍需探索。

為了應(yīng)對(duì)這一難題，由Qinjie Li、Lin Huang、Ying Wang、Yihui Guan、Fang Xie和Qihao Guo組成的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)針對(duì)性的研究，并發(fā)表在《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》上。他們的核心問(wèn)題是：在SCD階段，哪些特定的認(rèn)知功能異常和血漿生物標(biāo)志物能夠最敏感地提示大腦中的Aβ病理沉積？如果將這些易于獲取的認(rèn)知評(píng)估指標(biāo)與血液指標(biāo)結(jié)合起來(lái)，能否建立一個(gè)高效、低成本、且適用于臨床的早期篩查模型？

為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究人員利用了來(lái)自中國(guó)阿爾茨海默病臨床前期研究（C-PAS）的231名參與者（74名正常對(duì)照和157名SCD個(gè)體）的隊(duì)列數(shù)據(jù)。這些參與者接受了包括聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（AVLT-H）和簡(jiǎn)易視覺(jué)空間記憶測(cè)驗(yàn)（BVMT）在內(nèi)的全面的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估、Aβ和tau蛋白PET掃描，以及血液中Aβ40、Aβ42、p-tau181、p-tau217、神經(jīng)絲輕鏈（NfL）和膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）水平的檢測(cè)。研究人員將SCD人群根據(jù)Aβ PET結(jié)果分為Aβ陽(yáng)性（Aβ+）和Aβ陰性（Aβ-）兩組，比較了兩組在認(rèn)知表現(xiàn)、血漿生物標(biāo)志物和tau PET結(jié)果上的差異。隨后，他們運(yùn)用最小絕對(duì)收縮和選擇算子（LASSO）回歸和邏輯回歸分析，構(gòu)建并比較了三種不同的預(yù)測(cè)模型：基于神經(jīng)心理學(xué)的模型、基于血漿生物標(biāo)志物的模型以及融合了人口學(xué)、認(rèn)知和血液指標(biāo)的多模態(tài)模型。最后，他們還分析了不同認(rèn)知測(cè)試結(jié)果與生物標(biāo)志物之間的相關(guān)性。

本研究采用的關(guān)鍵技術(shù)方法主要包括：1. 來(lái)自中國(guó)阿爾茨海默病臨床前期研究（C-PAS）的多中心、標(biāo)準(zhǔn)化隊(duì)列數(shù)據(jù)收集。2. 全面的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估，覆蓋記憶、執(zhí)行、語(yǔ)言、視空間、注意、元認(rèn)知和情緒等多個(gè)認(rèn)知域。3. ¹⁸F-florbetapir PET用于體內(nèi)檢測(cè)Aβ沉積，并通過(guò)視覺(jué)評(píng)級(jí)和標(biāo)準(zhǔn)攝取值比（SUVR）進(jìn)行量化。4. ¹⁸F-MK-6240 PET結(jié)合MRI用于評(píng)估tau蛋白沉積的分布和負(fù)荷，基于Braak分期模板計(jì)算SUVR。5. 基于Chemclin LiCA^?自動(dòng)化免疫分析平臺(tái)的多重血漿生物標(biāo)志物檢測(cè)。6. 使用LASSO回歸進(jìn)行高維數(shù)據(jù)特征選擇，并結(jié)合邏輯回歸構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，通過(guò)受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估模型效能。

研究得出了一系列關(guān)鍵結(jié)果：

研究發(fā)現(xiàn)，在SCD人群中，與Aβ-組相比，Aβ+組表現(xiàn)出更差的整體認(rèn)知（MoCA-B, ACE-III）、視覺(jué)空間記憶（BVMT的長(zhǎng)期延遲回憶BVMT-LD、再認(rèn)BVMT-R、學(xué)習(xí)能力BVMT-L和總分BVMT-T）、執(zhí)行功能（STT-A, STT-B）和元認(rèn)知（DOC-SD, SMQ）。同時(shí)，Aβ+組的tau PET SUVr（Braak I-II、III-IV、V-VI）、血漿p-tau217、p-tau181和GFAP水平顯著更高，而Aβ42/Aβ40比值顯著更低。

研究人員構(gòu)建了三種模型來(lái)預(yù)測(cè)SCD個(gè)體的Aβ?tīng)顟B(tài)：

ROC曲線分析顯示，模型3（AUC=0.94）和模型2（AUC=0.93）的診斷效能無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且均顯著優(yōu)于模型1（AUC=0.82）。這表明，僅憑血液指標(biāo)（p-tau217 + Aβ42/Aβ40）就足以高精度地識(shí)別SCD人群中的Aβ病理；而結(jié)合視覺(jué)空間記憶測(cè)試（BVMT-LD）和血漿p-tau217，同樣可以達(dá)到頂尖的預(yù)測(cè)水平。

在Aβ+的SCD個(gè)體中，聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)記憶（AVLT-LD）與tau PET視覺(jué)分期和血漿p-tau217水平呈顯著負(fù)相關(guān)，表明其與tau病理嚴(yán)重程度聯(lián)系更緊密。而視覺(jué)空間記憶（BVMT-LD）則與血漿p-tau217和GFAP水平呈顯著負(fù)相關(guān)，后者提示神經(jīng)炎癥過(guò)程，表明BVMT-LD不僅與tau病理相關(guān)，也可能反映了由Aβ沉積觸發(fā)的更廣泛的神經(jīng)退行性過(guò)程。

研究的結(jié)論和討論部分清晰地歸納了這些發(fā)現(xiàn)的意義。本研究證實(shí)，在主觀認(rèn)知下降階段，視覺(jué)空間記憶缺陷和血漿p-tau217是識(shí)別Aβ病理的強(qiáng)有力生物標(biāo)志物。通過(guò)構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，研究人員發(fā)現(xiàn)，結(jié)合BVMT-LD和p-tau217（模型3）能達(dá)到與最佳血漿組合（p-tau217 + Aβ42/Aβ40，模型2）相當(dāng)?shù)母哳A(yù)測(cè)精度（AUC分別為0.94和0.93）。這不僅驗(yàn)證了血漿p-tau217作為AD早期病理標(biāo)志物的強(qiáng)大能力，還首次在SCD人群中系統(tǒng)性地揭示了視覺(jué)空間記憶測(cè)試（BVMT）相比傳統(tǒng)聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)記憶測(cè)試（AVLT）對(duì)Aβ病理可能具有更高的敏感性。深入的相關(guān)性分析進(jìn)一步揭示了不同認(rèn)知維度與病理進(jìn)程的關(guān)聯(lián)：聽(tīng)覺(jué)記憶更緊密地關(guān)聯(lián)于tau病理的嚴(yán)重程度，而視覺(jué)空間記憶則對(duì)Aβ沉積本身更為敏感，并可能與下游的神經(jīng)炎癥（GFAP升高）有關(guān)。

這項(xiàng)研究的意義重大。首先，它為阿爾茨海默病的超早期篩查提供了一套極具臨床應(yīng)用潛力的“組合拳”：一個(gè)簡(jiǎn)單易行的認(rèn)知測(cè)試（BVMT）加上一項(xiàng)血液檢測(cè)（p-tau217），即可高效識(shí)別出處于AD病理早期、但臨床癥狀尚不明顯的SCD高危個(gè)體。其次，研究提示，在資源有限、無(wú)法標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)不穩(wěn)定的Aβ42/Aβ40比值的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，采用“BVMT-LD + p-tau217”方案是一個(gè)靈活且高效的替代選擇。最后，該研究強(qiáng)調(diào)了視覺(jué)空間記憶評(píng)估在AD早期診斷中的獨(dú)特價(jià)值，推動(dòng)了認(rèn)知評(píng)估工具的精細(xì)化發(fā)展�？傊�，這項(xiàng)工作為實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病的“早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)”目標(biāo)提供了重要的科學(xué)依據(jù)和實(shí)踐路徑，有助于在疾病造成不可逆損傷之前開(kāi)啟治療窗口，從而有望延緩甚至阻止疾病向癡呆階段的進(jìn)展。