原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，它狡猾地藏匿于大腦、脊髓、腦脊液或眼睛等“免疫豁免”部位。盡管以大劑量甲氨蝶呤(High-Dose Methotrexate, HD-MTX)為基礎(chǔ)的化療能讓大部分患者獲得初次緩解，但“野火燒不盡，春風(fēng)吹又生”的復(fù)發(fā)難題始終困擾著醫(yī)患。數(shù)據(jù)顯示，近半數(shù)患者會(huì)在2年內(nèi)復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期生存率亟待提高。與此同時(shí)，現(xiàn)有的強(qiáng)化療方案如包含HD-MTX、阿糖胞苷(Ara-C)、塞替派和利妥昔單抗的MATRix方案，雖然療效有所提升，但其帶來(lái)的嚴(yán)重血液學(xué)毒性等副作用也讓許多年老體弱的患者望而卻步。科學(xué)家們一直在尋找既能“精準(zhǔn)殺敵”又“傷身更少”的新武器。

近年來(lái)，免疫治療，特別是針對(duì)程序性細(xì)胞死亡蛋白1(Programmed Death-1, PD-1)及其配體(PD-L1)的抑制劑，在多種癌癥中展現(xiàn)出革命性療效。研究發(fā)現(xiàn)，PCNSL腫瘤細(xì)胞經(jīng)常攜帶9p24.1基因區(qū)域的擴(kuò)增，導(dǎo)致PD-L1蛋白高表達(dá)，這就像是腫瘤給自己披上了一件“隱形斗篷”，騙過(guò)免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。使用PD-1抑制劑，就如同揭下這件斗篷，重新激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷作用。已有研究表明，帕博利珠單抗(pembrolizumab)和納武利尤單抗(nivolumab)等PD-1抑制劑在復(fù)發(fā)難治性PCNSL中顯示出一定療效。然而，這些抗體屬于人源化IgG4單克隆抗體，其Fc段結(jié)構(gòu)可能引起抗體依賴性細(xì)胞毒性(Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC)等效應(yīng)，增加免疫相關(guān)不良事件(Immune-Related Adverse Events, irAEs)的風(fēng)險(xiǎn)。那么，能否找到一種既能有效阻斷PD-1/PD-L1通路，副作用又更小的PD-1抑制劑呢？

由中國(guó)研究者開(kāi)展的這項(xiàng)II期臨床研究，將目光投向了一種經(jīng)過(guò)Fc段工程化改造的新型PD-1抑制劑——派安普利單抗(Penpulimab)。它是一種人源化IgG1單克隆抗體，通過(guò)對(duì)Fc段的改造，旨在消除ADCC、抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用(Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis, ADCP)和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性(Complement-Dependent Cytotoxicity, CDC)，從而在理論上減少irAEs。研究團(tuán)隊(duì)設(shè)想，將這種新型免疫藥物與傳統(tǒng)高效化療方案（利妥昔單抗、HD-MTX和阿糖胞苷）強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，組成Pen-RMA方案，或許能為初治PCNSL患者打開(kāi)一扇希望之窗，在提高療效的同時(shí)保證安全性。這項(xiàng)研究的結(jié)果最終發(fā)表于《Blood Cancer Journal》期刊。

為了驗(yàn)證Pen-RMA方案的療效與安全性，研究人員開(kāi)展了一項(xiàng)單中心、單臂的II期臨床試驗(yàn)(NCT05347641)。該研究納入了經(jīng)組織學(xué)確診的初治PCNSL患者。研究方法的核心包括幾個(gè)關(guān)鍵方面：首先是治療與評(píng)估流程，患者接受為期六個(gè)周期、每三周一次的Pen-RMA誘導(dǎo)治療，之后根據(jù)年齡和緩解情況接受自體干細(xì)胞移植(Autologous Stem Cell Transplantation, ASCT)或全腦放療(Whole-Brain Radiotherapy, WBRT)鞏固治療，并序貫派安普利單抗維持治療。療效通過(guò)腦磁共振成像(Magnetic Resonance, MR)和正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描(Positron Emission Tomography/Computed Tomography, PET/CT)進(jìn)行評(píng)估。其次是分子標(biāo)志物探索，研究者對(duì)患者治療前后的腫瘤組織、腦脊液(Cerebrospinal Fluid, CSF)和血漿樣本進(jìn)行了靶向二代測(cè)序(Targeted Next-Generation Sequencing)，以分析基因突變圖譜，并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腦脊液循環(huán)腫瘤DNA(Circulating Tumor DNA, ctDNA)水平，探索其預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值。此外，研究還系統(tǒng)收集了治療相關(guān)不良事件數(shù)據(jù)，并進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，主要研究終點(diǎn)是2年無(wú)進(jìn)展生存期(Progression-Free Survival, PFS)率。

在2022年4月至2023年12月期間，共有26例患者入組，其中23例被納入意向性治療(Intention-To-Treat, ITT)分析。患者中位年齡為65歲，60歲以上患者占60.9%。大多數(shù)患者(73.9%)基線美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS)≥2分，國(guó)際結(jié)外淋巴瘤研究組(International Extranodal Lymphoma Study Group, IELSG)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分中高危者占比高。

誘導(dǎo)治療結(jié)束后，患者的總體緩解率(Overall Response Rate, ORR)和完全緩解(Complete Response, CR)率分別高達(dá)95.7%和91.3%。經(jīng)過(guò)中位29.4個(gè)月的隨訪，2年P(guān)FS率和總生存期(Overall Survival, OS)率分別為70.7%和75.0%，達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。亞組分析顯示，接受ASCT后序貫派安普利單抗維持治療的7例患者，2年P(guān)FS率和OS率均為100%，但與其他僅接受派安普利維持治療的患者相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

所有患者均發(fā)生了至少一種治療相關(guān)不良事件(Treatment-Related Adverse Event, TRAE)，最常見(jiàn)的是白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血和血小板減少等血液學(xué)毒性。3級(jí)及以上TRAEs發(fā)生率為30.4%。僅有4例患者(17.4%)發(fā)生了免疫相關(guān)不良事件。總體而言，該方案的安全性可控，大多數(shù)不良事件為1-2級(jí)。

基因測(cè)序分析顯示，在診斷時(shí)，腫瘤組織、腦脊液和血漿中至少檢測(cè)到一個(gè)致病性突變或拷貝數(shù)變異的比例分別為100%、76.5%和68.4%。腦脊液ctDNA與腫瘤組織的一致性遠(yuǎn)高于血漿。最常見(jiàn)的基因突變包括MYD88、PIM1、CDKN2A、ETV6、CD79B、BTG2和KMT2D。根據(jù)LymphGen算法對(duì)突變進(jìn)行分類，在可分類的組織和腦脊液樣本中，MCD亞型占比最高。

單因素分析發(fā)現(xiàn)，在眾多傳統(tǒng)預(yù)后因素中，僅診斷時(shí)腦脊液蛋白水平升高和誘導(dǎo)治療結(jié)束后腦脊液ctDNA持續(xù)陽(yáng)性與較差的PFS和OS顯著相關(guān)。而IELSG評(píng)分、乳酸脫氫酶(Lactate Dehydrogenase, LDH)水平、ECOG評(píng)分、深部腦組織受累、細(xì)胞起源(Cell of Origin, COO)分類和年齡等因素在本研究中未顯示與預(yù)后有顯著關(guān)聯(lián)。

本研究初步證實(shí)，Penpulimab聯(lián)合RMA方案在初治PCNSL患者中展現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性和可管理的毒性。高達(dá)95.7%的ORR和91.3%的CR率顯示了強(qiáng)大的疾病控制能力，70.7%的2年P(guān)FS率達(dá)到了研究預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)，且優(yōu)于歷史對(duì)照數(shù)據(jù)。尤其值得注意的是，該方案在包含較多高齡(中位年齡65歲)和體能狀態(tài)較差(34.8%的患者ECOG PS為3-4分)的人群中，依然表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，嚴(yán)重免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率低，這在一定程度上得益于派安普利單抗經(jīng)過(guò)工程化改造的Fc段設(shè)計(jì)。

研究還深入探索了PCNSL的分子特征。通過(guò)靶向二代測(cè)序，不僅驗(yàn)證了MYD88、PIM1、CDKN2A等是PCNSL的高頻突變基因，MCD是其主要分子亞型，更重要的是，發(fā)現(xiàn)了腦脊液是比外周血更優(yōu)的液體活檢來(lái)源，其ctDNA與腫瘤組織有更高的一致性。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腦脊液ctDNA被證明具有預(yù)測(cè)預(yù)后的潛力，誘導(dǎo)治療后ctDNA未清除意味著更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這為未來(lái)實(shí)現(xiàn)基于微小殘留病(Minimal Residual Disease, MRD)的個(gè)體化治療提供了線索。

然而，研究者也客觀指出了本研究的局限性。作為一項(xiàng)單臂II期研究，樣本量有限，缺乏與標(biāo)準(zhǔn)治療的頭對(duì)頭隨機(jī)對(duì)照。因此，觀察到的良好療效，尤其是ASCT后序貫派安普利單抗維持治療組100%的2年生存率，仍需在更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。同時(shí)，一些傳統(tǒng)高危因素（如IELSG高危評(píng)分、深部腦病灶）在本研究中未顯示出預(yù)后價(jià)值，可能也與樣本量較小導(dǎo)致的統(tǒng)計(jì)效力不足有關(guān)。

盡管如此，這項(xiàng)研究無(wú)疑為PCNSL的治療帶來(lái)了新的曙光。它將經(jīng)過(guò)優(yōu)化、旨在降低毒性的新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑，與經(jīng)過(guò)劑量調(diào)整（對(duì)老年或體弱患者降低阿糖胞苷劑量）以提高耐受性的經(jīng)典化療方案有機(jī)結(jié)合，形成了一種“強(qiáng)效且溫和”的治療新策略。它不僅在臨床上展示了可觀的療效和安全性，更在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)層面深化了對(duì)PCNSL基因圖譜和腦脊液ctDNA預(yù)后價(jià)值的理解。這項(xiàng)研究為后續(xù)開(kāi)展確證性III期臨床試驗(yàn)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，有望推動(dòng)Pen-RMA方案成為初治PCNSL，特別是老年和不適合強(qiáng)化療患者的一種重要治療選擇。