《Maturitas》：Development of cardiovascular risk factors in women with a
BRCA1/2 pathogenic variant within five years after tubo-ovarian cancer risk reduction in the TUBA study
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為解決BRCA1/2致病性變異(gPV)攜帶者接受輸卵管卵巢切除風險降低手術(RRSO)后的心血管風險尚不明確的問題，研究人員開展了一項前瞻性隊列研究。研究比較了接受輸卵管切除(RRS)、RRSO伴激素替代療法(HRT)及RRSO不伴HRT三組參與者在術后5年內心血管風險因素的發展情況。結果顯示，RRSO組（無論是否使用HRT）高膽固醇血癥(hypercholesterolemia)發生率顯著高于RRS組，提示RRSO可能增加特定心血管風險。這項研究為BRCA1/2 gPV攜帶者的長期健康管理提供了重要循證依據。
對于攜帶BRCA1或BRCA2基因致病性變異（gPV）的女性而言，她們一生中罹患輸卵管卵巢癌的風險顯著增高。為了預防這種可怕的癌癥，臨床指南通常建議這些女性在特定年齡（BRCA1攜帶者35-40歲，BRCA2攜帶者40-45歲）接受預防性的輸卵管卵巢切除術（RRSO）。這個手術雖然能有效降低癌癥風險，但同時也意味著人為地、提前地結束了卵巢的功能，導致了過早絕經。眾所周知，過早絕經（≤45歲）與心血管疾病（CVD）、骨質疏松和認知問題風險增加密切相關，而雌激素水平的驟降被認為是背后的關鍵推手。這就給BRCA1/2攜帶者帶來了一個兩難困境：如何平衡防癌與保護心血管健康？
與此同時，一種名為“輸卵管切除術伴延遲卵巢切除術”（RRS-DO）的新策略正在被探索。這種策略先切除輸卵管以降低大部分風險，將卵巢切除的時間推遲，從而延緩絕經的發生，以期改善與絕經相關的生活質量。然而，關于這兩種不同手術策略（即刻切除卵巢的RRSO vs. 保留卵巢的RRS）對心血管健康的長期影響，尤其是對具體心血管風險因素的發展有何差異，此前知之甚少。此外，RRSO術后常用的激素替代療法（HRT）能否有效“對沖”掉因失去卵巢而帶來的心血管風險，也是一個懸而未決的問題。
基于此，來自荷蘭拉德堡德大學醫學中心的研究團隊，依托于前瞻性的TUBA研究，進行了一項為期5年的隨訪研究。他們想知道：與選擇RRS的女性相比，接受RRSO（無論是否使用HRT）的女性，在術后五年內，各類心血管風險因素（如高血壓、糖尿病、高膽固醇等）的發展情況是否更糟糕？這項研究結果發表在國際知名期刊《Maturitas》上。
為了回答這些問題，研究人員主要運用了以下幾項關鍵技術方法：首先，研究基于荷蘭多中心的TUBA前瞻性隊列，納入了400名符合條件的BRCA1/2 gPV攜帶者，并根據其選擇的手術策略和HRT使用情況，將其分為三組進行縱向比較。其次，通過標準化的基線及5年隨訪問卷調查，系統收集了參與者的人口學特征、病史、生活方式等信息。第三，在基線及5年時，對所有參與者進行了包括空腹血糖、血脂（低密度脂蛋白膽固醇LDLc、高密度脂蛋白膽固醇HDLc、甘油三酯）、體重、身高和血壓在內的標準化體檢與血液檢測，將生化指標與問卷數據相結合，依據國際公認的臨界值對八項心血管風險因素進行了客觀界定與評分。
研究結果
3.1. 研究人群
研究共納入400名參與者，其中258人（64.5%）選擇了RRS并在此后5年內保留了卵巢，93人（23.3%）接受了RRSO并使用HRT≥3年，49人（12.2%）接受了RRSO但使用HRT<3年或不使用。基線特征顯示，選擇RRSO的女性年齡稍大，且BRCA1變異的比例更高。值得注意的是，在RRSO但不（長期）使用HRT的組中，有乳腺癌病史的比例（36.7%）顯著高于其他兩組。隨訪期間，RRSO術后開始使用HRT的比例隨時間推移而下降。
3.2. 心血管風險因素
在基線時，三組間各項心血管風險因素的患病率沒有顯著差異。然而，到了5年隨訪時，差異開始顯現：
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高膽固醇血癥：RRSO伴HRT組和RRSO不伴HRT組的高膽固醇血癥（定義為LDLc ≥3.5 mmol/L或問卷報告）患病率（分別為18.8%和17.1%）顯著高于RRS組（5.7%）。在出現高膽固醇血癥的RRSO組參與者中，95.5%的人表現為LDLc升高。
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功能受限：RRSO不伴HRT組中有15.2%的參與者出現功能容量受限（基于杜克活動狀態指數），比例高于RRS組（3.2%）。
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風險因素的新發：進一步分析發現，在基線時沒有高膽固醇血癥的參與者中，RRSO兩組在5年內新發高膽固醇血癥的風險分別是RRS組的5.9倍（伴HRT）和9.1倍（不伴HRT）。此外，RRSO不伴HRT組新發糖尿病的風險也顯著高于RRS組。
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風險因素數量的變化：與僅接受RRS的參與者相比，接受RRSO（無論是否使用HRT）的參與者在5年內出現心血管風險因素數量增加的比例更高（47.1%和50.0% vs. 24.6%）。
研究結論與討論
這項研究的主要結論是：在BRCA1/2 gPV攜帶者接受風險降低手術后5年內，總體心血管風險因素的增長幅度有限。然而，一個明確且關鍵的發現是，與接受RRS（保留卵巢）的女性相比，接受RRSO（切除卵巢）的女性，無論術后是否使用HRT，其高膽固醇血癥（尤其是LDLc升高）的發生率都顯著更高。此外，RRSO術后不（長期）使用HRT的女性，其新發糖尿病和出現功能受限的風險也相對更高。
這一發現具有重要的臨床意義。它首次在前瞻性隊列中直接比較了兩種主流預防策略對心血管代謝指標的長期影響，提示RRSO雖然防癌效果明確，但可能帶來特定的、早期的心血管代謝風險，特別是血脂異常。這種風險似乎不能完全被HRT所抵消。因此，對于選擇RRSO的女性，尤其是那些因乳腺癌病史等因素不能或不愿長期使用HRT的女性，術后加強血脂監測與管理顯得尤為重要。研究建議，可考慮對接受RRSO的女性進行規律的膽固醇水平篩查，以便早期識別和干預高膽固醇血癥，這可以通過生活方式改善或藥物治療來實現。
同時，研究也指出，參與者在研究期間相對年輕（中位年齡約36-39歲），5年隨訪期對于心血管疾病這種慢性病而言仍屬短期。目前觀察到的風險因素患病率總體較低，并不意味著未來不會發展成臨床心血管事件。因此，需要更長期的隨訪來最終明確RRSO對心血管健康的終極影響。研究還引發了一個更深層次的思考：與單純歸因于卵巢功能喪失（雌激素驟降）相比，年齡增長本身在心血管風險累積中可能扮演了更為主導的角色。未來的研究需要進一步厘清衰老與激素變化在BRCA1/2攜帶者心血管健康中的相對權重。
總之，這項研究為BRCA1/2基因變異攜帶者及其醫生在制定個體化的癌癥預防與長期健康管理策略時，提供了至關重要的循證醫學證據。它強調了在追求癌癥風險最小化的同時，必須將心血管等長期健康結局納入綜合評估與監測體系，實現真正的全生命周期健康管理。
