《Neurobiology of Aging》：Interplay of age-sensitive cortical vulnerability and dopaminergic degeneration in clinical manifestations of Parkinson’s disease
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本研究通過主成分分析發現帕金森病患者存在主導的皮質萎縮模式（PC1_PD），該模式與年齡負相關，獨立于多巴胺轉運體功能，顯著影響運動癥狀（尤其是軸性癥狀）和認知功能（如全局認知和執行功能），且與年齡協同作用加劇臨床表現。
Sungwoo Kang | Han Kyu Na | So Hoon Yoon | Han-Kyeol Kim | Young Hoon Ryu | Hye Sun Lee | Han Soo Yoo | Chul Hyoung Lyoo
韓國首爾延世大學醫學院江南Severance醫院神經科
摘要
為了確定帕金森病（PD）中大腦皮層萎縮的變化模式及其對多巴胺能功能障礙以外臨床表現的貢獻，45名健康對照組（HCs）接受了MRI檢查，222名PD患者還接受了多巴胺轉運體（DAT）-PET、統一PD評分量表（UPDRS）和神經心理學測試。通過主成分分析，在PD患者中識別出一種特定的大腦皮層厚度變化模式（PC1PD）。我們應用線性回歸模型研究了PC1PD和殼核DAT（DAT-P）對帕金森癥狀的影響，以及PC1PD和尾狀核DAT（DAT-C）對認知功能的影響。PC1PD解釋了超過80%的總皮層變異，并與年齡呈強負相關。PC1PD的空間模式與健康對照組（HCs）中的模式相似，但在PD患者中其年齡相關性更為明顯。獨立于DAT-P，較低的PC1PD值與較高的UPDRS運動評分相關，并且在軸向子評分上與DAT-P存在協同顯著交互作用。獨立于DAT-C，較低的PC1PD值與整體認知、語言和執行功能表現較差相關，并且在整體認知和執行功能上與DAT-C存在協同交互作用。在老年患者中，PC1PD與UPDRS運動評分、一般認知和執行功能的關聯更強，表明衰老放大了PC1PD的臨床效應。PC1PD代表了一個對年齡敏感的大腦皮層脆弱性軸，其在PD中的表達被放大，其與多巴胺能耗竭和衰老的相互作用導致了PD患者的軸向運動癥狀和執行功能障礙。
引言
帕金森病（PD）是最常見的神經退行性運動障礙，其特征是細胞質內出現稱為路易小體的結構以及黑質致密部多巴胺能神經元的進行性丟失（Braak等人，2004年）。路易小體病理從腸系膜或周圍自主神經系統擴散到中樞神經系統（Hawkes等人，2007年），導致從早期到晚期的各種運動和非運動癥狀。運動缺陷和認知障礙是PD的典型臨床癥狀，隨著疾病進展會給患者帶來嚴重不適，并且與生活質量低下和高死亡率密切相關（Forsaa等人，2010年；Schrag等人，2000年）。
盡管黑質細胞丟失是PD最重要的病理特征，但其他非黑質病理因素的異質性參與也被認為對PD的運動和認知表現有顯著影響。在運動方面，先前的研究表明，頂顳葉皮層的變薄與更嚴重的運動遲緩和軸向癥狀相關（Lyoo等人，2011年）。新皮質膽堿能脫失與PD患者的步態凍結有關（Bohnen等人，2014年）。通過PD相關代謝模式評估的網絡活動變化與運動癥狀的加重顯著相關（Huang等人，2007年）。在認知方面，多巴胺和其他非多巴胺能神經遞質也被認為對認知障礙有貢獻（Halliday等人，2014年）。皮下結構變化和前額葉皮層萎縮與未來癡呆的發展有關（Chung等人，2017年；Chung等人，2019年）。年齡是PD發展和進展的最強風險因素（Hindle，2010年），衰老與更快的運動進展、左旋多巴反應性降低、更嚴重的步態和姿勢障礙以及更嚴重的認知障礙相關（Levy，2007年）。這些研究表明，除了黑質紋狀體退化之外，多種因素在PD的運動和認知癥狀發病機制中起著關鍵作用。然而，目前尚未同時考慮多巴胺能退化、非黑質成分和衰老對帕金森癥狀和認知衰退的神經相關性進行研究。
先前的神經影像學研究關于PD中的皮層和體積變化結果并不一致。一些研究表明，早期PD患者僅表現出輕微的彌漫性腦萎縮（Pereira等人，2014年），或額葉、顳葉和頂葉的灰質萎縮（Burton等人，2004年；Danti等人，2015年；Pereira等人，2014年）。然而，其他研究在調查輕度認知功能障礙或癡呆的PD患者的皮層萎縮時未發現PD患者與對照組之間的差異（Huber等人，1989年；Yarnall等人，2014年）。這些不一致的結果可能是由于PD患者之間的異質性以及影像分析方法上的差異所致。
在本研究中，我們應用主成分分析（PCA）對皮層厚度數據進行處理，以識別PD中的主要結構變異軸（PC1PD），這些患者同時接受了3D T1 MRI和18F-N-(3-氟丙基)-2β-羰基氧基-3β-(4-碘苯基)去甲丙烷（FP-CIT）PET檢查。我們首先研究了與PC1PD相關的因素，包括年齡和紋狀體多巴胺轉運體（DAT）的攝取情況，以確定其生物學意義。然后，我們研究了PC1PD對運動嚴重程度和認知功能的影響，這些影響獨立于或與黑質紋狀體退化和衰老有關。我們假設PC1PD的主要結構變異模式受到衰老的強烈影響。進一步假設，PC1PD的表達獨立于黑質紋狀體多巴胺能功能障礙和衰老，對PD患者的帕金森癥狀和認知功能有貢獻。最后，我們研究了PC1PD是否與多巴胺能脫失和年齡相互作用，從而影響臨床表現。
研究參與者
我們回顧性分析了2019年12月至2022年12月期間就診于運動障礙門診的222名連續PD患者的醫療記錄。所有患者均符合臨床確診的PD標準（Postuma等人，2015年），并在FP-CIT PET掃描中顯示出尾狀核后部的攝取減少。神經學檢查和影像學檢查在6個月內完成，包括運動障礙協會贊助的統一帕金森病評分量表。
人口統計特征
共有222名PD患者（104名男性和118名女性）參與了這項研究（表1）。平均年齡為67.53 ± 9.96歲，平均病程為3.18 ± 3.47年，平均教育年限為12.46 ± 4.45年。在進行DAT PET檢查時的平均K-MMSE評分為26.57 ± 3.75分，平均CDR-SB評分為1.43 ± 2.40分。進行DAT PET檢查時的平均UPDRS運動評分為28.45 ± 12.96分。
討論
通過對手術PD患者的皮層厚度數據進行主成分分析（PCA），我們得出了PC1PD，并研究了其與運動和認知功能障礙嚴重程度的關聯，同時考慮了黑質紋狀體退化的程度。我們的主要發現如下：首先，PD患者（PC1PD）和健康對照組（PC1HC）之間的空間模式相似，且PC1PD與年齡的負相關程度在PD患者中比在健康對照組中更明顯，表明PC1PD代表了一個對年齡敏感的皮層指標。
披露聲明
作者聲明不存在利益沖突。
CRediT作者貢獻聲明
Han Soo Yoo：撰寫 – 審稿與編輯、初稿撰寫、數據可視化、監督、軟件使用、項目管理、方法學設計、資金申請、數據分析、概念構建。Chul Hyoung Lyoo：撰寫 – 審稿與編輯、數據可視化、監督、軟件使用、方法學設計、數據分析、概念構建。Han Kyu Na：資源協調。So Hoon Yoon：資源提供。Sungwoo Kang：撰寫 – 審稿與編輯、初稿撰寫、數據可視化、軟件使用、研究實施、數據分析。
致謝
本研究得到了韓國健康產業發展研究所（KHIDI）通過韓國健康技術研發項目（資助編號：RS-2023-0026536）的資助。
1. 所有作者聲明：
(a) 在開始本研究后的三年內，不存在任何實際或潛在的利益沖突，包括與他人的財務、個人或其他關系，這些關系可能不恰當地影響研究結果。
