一個基因的表達水平受到其他基因表達的影響，而復雜的 GRNs 由眾多基因的相互作用組成，這些基因在生命活動的每個周期中都起著重要作用（Badia-i Mompel 等人，2023；Qiao 等人，2020）。通過理解 GRNs 的整體情況，可以加速疾病診斷和藥物開發(fā)的研究進展，為揭示生物現(xiàn)象和促進生命科學研究提供新的視角（Farrow 等人，2022）。由于基因數(shù)量眾多且 GRNs 的拓撲結構復雜，直接通過高成本的生物實驗獲得其完整結構是不切實際的（Karlebach 和 Shamir，2008）。得益于微陣列技術的快速發(fā)展，逆向工程應運而生，旨在利用基因表達數(shù)據(jù)來推斷 GRNs（Huang 等人，2009；Karlebach 和 Shamir，2008）。盡管與生物實驗相比，逆向工程更加經(jīng)濟便捷，但在應用中仍面臨兩個主要挑戰(zhàn)：（1）GRNs 作為有向圖具有稀疏和無標度特性；（2）基因表達數(shù)據(jù)通常不滿足獨立同分布的假設。盡管一些回歸模型（Huynh-Thu 等人，2010；Moerman 等人，2019）或貝葉斯網(wǎng)絡模型（Xin 等人，2024；Xuan Vinh 等人，2012）試圖緩解上述問題，但它們面臨預測精度有限或計算復雜性過高的問題，這使得圖神經(jīng)網(wǎng)絡（GNNs）逐漸成為推斷 GRNs 的更合理選擇。由于 GNNs 具有獨特的歸納偏差，它們能夠更有效地處理圖結構數(shù)據(jù)（Han 和 Kang，2026）。正如卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（CNNs）假設信息的空間定位一樣，GNNs 的歸納偏差假設圖中一個節(jié)點的表示不僅依賴于其自身特征，還依賴于與其連接的節(jié)點的特征。因此，通過遞歸聚合和更新相鄰節(jié)點的信息，GNNs 能夠捕捉節(jié)點之間的依賴關系。

推斷 GRNs 可以被視為在有向圖上進行鏈接預測，旨在從不完整的圖結構和節(jié)點數(shù)據(jù)中推斷潛在的鏈接。鏈接預測方法大致可以分為基于節(jié)點的方法（Chen 和 Liu，2022；Mao 等人，2023）和基于子圖的方法（Wang 等人，2020；Zhang 和 Chen，2018）。基于節(jié)點的方法通過圖自動編碼器（GAEs）（Kipf 和 Welling，2016）學習每個節(jié)點的向量，并通過解碼器重構網(wǎng)絡（Kipf 和 Welling，2017）。然而，與僅依賴于單個節(jié)點表示的節(jié)點分類任務不同，鏈接預測涉及鏈接或節(jié)點集的表示。基于這一思想，SEAL（Zhang 和 Chen，2018）提取目標鏈接的封閉子圖，確定應在該子圖上使用的啟發(fā)式規(guī)則，并將子圖映射到邊的存在概率。由于能夠捕獲更豐富的結構特征，基于子圖的方法比基于節(jié)點的方法取得了更好的結果。然而，其主要缺點是從不同目標鏈接中提取的封閉子圖不同，這導致需要為每個子圖分別訓練 GNN，從而帶來了難以承受的計算復雜性，限制了基于子圖的方法在大規(guī)模圖中的應用，并使其在現(xiàn)實世界場景中更具挑戰(zhàn)性。因此，一種更合理的方法是將更多結構信息納入基于節(jié)點的方法中，以在預測精度和計算復雜性之間取得平衡。

盡管基于 GNN 的現(xiàn)有方法可以有效處理節(jié)點之間的相關性，但基因表達數(shù)據(jù)的非同分布特性尚未得到充分考慮。已有研究調查了癌癥基因組圖譜（Cancer Genome Atlas）中三種不同腫瘤類型中表達分布異常的基因（De Torrenté 等人，2020）。研究發(fā)現(xiàn)，所有基因中不到 50% 的表達數(shù)據(jù)遵循正態(tài)分布，而剩余數(shù)據(jù)符合柯西分布、伽馬分布等多種形式（De Torrenté 等人，2020）。一些變分方法通常假設所有樣本數(shù)據(jù)遵循正態(tài)分布，這與基因表達數(shù)據(jù)的特性相反，可能導致性能下降。因此，如何建模這種生物統(tǒng)計特性成為一個難題。生成對抗網(wǎng)絡（GANs）（Goodfellow 等人，2014）在計算機視覺領域取得了顯著成功，并被廣泛用于解決數(shù)據(jù)分布匹配問題（Gui 等人，2021；Wang 等人，2025）。GAN 通過生成器以偽造方式生成樣本，并通過批評者確定輸入樣本是來自先驗分布還是生成器。然而，GAN 的訓練過程容易不穩(wěn)定。現(xiàn)有理論表明，不穩(wěn)定的訓練源于損失函數(shù)中使用了 f-散度家族。當兩個度量具有不重疊的支持集時，f-散度表現(xiàn)出不連續(xù)性（Ali 和 Silvey，1966），這使得 GAN 訓練容易遇到梯度消失或梯度爆炸等問題。相比之下，Wasserstein 距離在測量任意兩個分布之間的距離時是連續(xù)的，并且?guī)缀跆幪幙晌ⅲ瑸閮?yōu)化生成器提供了有效的梯度指導。因此，Wasserstein GAN（Arjovsky 等人，2017；Gulrajani 等人，2017）比 GANs 更穩(wěn)定，為在非同分布的基因表達數(shù)據(jù)下規(guī)范化潛在表示提供了一種原則性的方法，解決了 GRN 推理中的分布不匹配問題。

為了解決上述問題，本文提出通過對抗性正則化有向圖自動編碼器來推斷 GRNs。首先，GRNs 的拓撲結構非常復雜，捕獲更多結構信息有利于鏈接預測。為此，ARDGA 基于鄰接矩陣計算兩個結構矩陣，每個矩陣包含有向圖的一階和第二階鄰近性。其次，設計了一個新的消息傳遞模塊，通過結構矩陣對節(jié)點向量進行規(guī)范化，以便有效地將復雜的拓撲信息編碼到節(jié)點向量中。基于該模塊，部署源編碼器和目標編碼器分別學習不同鄰域中每個節(jié)點的源向量和目標向量。當節(jié)點充當源節(jié)點或目標節(jié)點時，可以使用不同的向量來推斷網(wǎng)絡。這提高了模型的表達能力，同時有助于預測調控邊的方向。第三，為了保持數(shù)據(jù)的生物統(tǒng)計特性，隨機選擇一部分原始基因表達數(shù)據(jù)作為先驗分布，在每次前向傳播時輸入到批評者中。訓練后，批評者輸出目標向量與先驗分布之間的 1-Wasserstein 距離，從而將目標向量規(guī)范化為正確的先驗分布。最后，將源向量和目標向量一起輸入解碼器以推斷 GRNs。在 DREAM5 挑戰(zhàn)賽和七個 scRNA-seq 數(shù)據(jù)集上的廣泛實驗結果表明，ARDGA 的性能顯著優(yōu)于其他強基線方法，是一種強大的 GRNs 推理方法。