《Progress in Neurobiology》：Multiplexed changes in synaptic transmission underlie stress-induced reduction of persistent firing in the parietal cortex
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反復多因素壓力暴露（aRMS）抑制小鼠PPC層5錐體神經元（L5 PNs）的持續(xù)放電能力，通過計算模型和急性腦片電生理學發(fā)現，aRMS同時改變興奮性和抑制性突觸傳遞動力學，其中突觸衰減時間和瞬態(tài)突觸傳遞特性改變是關鍵機制，單一因素無法完全解釋現象，需多參數協同作用。
作者：Archana Proddutur | Daniel J. Rindner | Ghalia Azouz | Kevin T. Beier | Gyorgy Lur
加州大學歐文分校神經生物學與行為系，McGaugh Hall，歐文，CA 92697
摘要
反復暴露于壓力會擾亂認知過程，包括注意力和工作記憶。支持這些功能的關鍵機制是神經元即使在刺激不再存在時也能持續(xù)產生動作電位。目前尚不清楚壓力是如何影響這種持續(xù)的神經元活動的。我們發(fā)現，在青春期反復暴露于多種同時發(fā)生的壓力源（aRMS）會阻礙后頂葉皮層（PPC）中第5層錐體神經元（L5 PNs）產生持續(xù)放電的能力。為了確定這種效應的機制，我們結合了計算建模和來自雄性小鼠的急性腦切片的全細胞膜片鉗電生理學研究。我們的模型預測，內在興奮性的改變、局部連接性的降低、谷氨酸傳遞的減弱或抑制作用的增強都可能解釋持續(xù)活動的減少。在體外實驗中，我們發(fā)現aRMS對興奮性和復發(fā)性連接性的影響很小。然而，壓力暴露改變了L5 PNs之間的興奮性連接特性，特別是影響了衰減動力學和短期突觸動態(tài)。此外，aRMS增加了PPC中的抑制性張力，改變了GABAa和GABAb受體介導的反應。將觀察到的生理變化納入我們的網絡模型后，我們發(fā)現沒有任何一個單一參數足以單獨再現壓力引起的持續(xù)放電減少。相反，需要興奮性和抑制性突觸傳遞的共同作用才能影響持續(xù)活動。這些數據表明，神經和電路功能的多種變化共同作用，導致了壓力對認知過程的影響。
引言
慢性壓力是認知功能障礙的已知風險因素，經常影響注意力、決策能力以及短期和長期記憶（Arnsten, 2009; Libovner et al., 2020; McEwen, 2017; McEwen et al., 2016; Park and Lur, 2024; Sousa and Almeida, 2012）。這些高級認知過程依賴于工作記憶，即神經回路在缺乏連續(xù)感覺輸入的情況下仍能短期保持信息的能力（Gold and Shadlen, 2007; Goldman-Rakic, 1995）。這些過程的機制被認為是對短暫刺激的持續(xù)或持久動作電位放電，這使得認知表征能夠暫時保留（Fuster and Alexander, 1971; Larimer and Strowbridge, 2010; M. Wang et al., 2013; Zylberberg and Strowbridge, 2017）。這種持續(xù)活動已在海馬體、頂葉區(qū)域和前額葉皮層中被報道（Andersen and Cui, 2009; Fuster, 2021; Shadlen and Newsome, 2001）。
大量證據表明，壓力暴露會顯著干擾參與持續(xù)活動的神經回路的功能。例如，在前額葉皮層和海馬體中，慢性束縛壓力已被發(fā)現會改變突觸連接性、降低可塑性并損害認知功能（McEwen et al., 2016; Sandi and Haller, 2015; Shonkoff et al., 2012; Sousa and Almeida, 2012）。在青春期早期到中期反復暴露于壓力會改變后頂葉皮層（PPC）的連接性并降低小鼠的視覺空間工作記憶（Libovner et al., 2020）。然而，壓力對持續(xù)動作電位放電的影響尚未得到充分研究。
理論研究表明，具有復發(fā)性興奮性連接的皮層網絡可以放大特定輸入的信號，從而支持持續(xù)的動作電位放電（Compte, Brunel, Goldman-Rakic, and Wang, 2000; Peron et al., 2020; X. J. Wang, 2008）。在這樣的網絡中，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）型谷氨酸受體由于其長的衰減動力學而使網絡層面具有持久性（X. J. Wang, 1999）。這種高增益的興奮性框架需要精確的抑制性控制來防止過度興奮，通常由γ-氨基丁酸（GABA）能中間神經元介導（Destexhe et al., 1998; Garcia Del Molino et al., 2017; Najafi et al., 2020; Papoutsi et al., 2014; Sadeh and Clopath, 2021）。事實上，興奮性與抑制性平衡的破壞與動物模型中的認知障礙有關（Page and Coutellier, 2019; Rodrigues et al., 2024; H. L. Wang et al., 2019）。雖然有證據表明壓力可以改變皮層神經元的內在興奮性和突觸連接性（Nawreen et al., 2021; Urban and Valentino, 2017），但這些相互關聯的變化如何影響持續(xù)活動的機制尚不清楚。
本研究基于這樣一個觀察結果：在青春期小鼠中反復暴露于多種同時發(fā)生的壓力源（簡稱aRMS）會降低PPC中第5層錐體神經元（L5 PNs）產生持續(xù)放電的能力。為了確定這種效應的機制，我們使用了一個持續(xù)放電網絡的計算模型（Papoutsi et al., 2014）。該模型預測，興奮性和抑制性突觸連接的數量或強度的變化以及內在特性的改變可以解釋觀察到的持續(xù)放電減少。我們通過急性腦切片的全細胞膜片鉗電生理學研究評估了這些模型預測，并發(fā)現aRMS影響了興奮性和抑制性突觸傳遞。為了評估每種變化對持續(xù)放電的影響，我們在計算模型中系統地探討了它們各自的和共同的作用。這些測試表明，盡管單獨來看這些變化并不顯著，但壓力對細胞和突觸功能的綜合影響可以顯著改變持續(xù)放電。
實驗部分
在青春期反復暴露于多種同時發(fā)生的壓力會降低PPC中L5 PNs的持續(xù)放電
先前的研究表明，在青春期早期到中期反復暴露于多種同時發(fā)生的壓力（aRMS）會改變后頂葉皮層（PPC）的突觸連接性并降低視覺空間工作記憶（Libovner et al., 2020）。基于這些結果，我們假設aRMS會阻礙PPC回路產生持續(xù)神經元活動的能力。為了驗證這一假設，我們對第5層錐體細胞（L5 PNs）進行了全細胞膜片鉗記錄
討論
在這項研究中，我們探討了在青春期反復暴露于多種同時發(fā)生的壓力（aRMS）如何影響后頂葉皮層（PPC）中第5層錐體神經元（L5 PNs）的持續(xù)放電。我們發(fā)現aRMS顯著降低了持續(xù)放電的持續(xù)時間和頻率。通過結合計算建模、病毒追蹤和膜片鉗電生理學方法，我們系統地分析了內在特性、局部復發(fā)性連接性等
動物
所有實驗均遵循NIH關于實驗動物福利的指南，并獲得了加州大學歐文分校機構動物護理和使用委員會的批準。雄性小鼠被分組飼養(yǎng)在安靜、不擁擠的環(huán)境中，遵循12小時光照/黑暗周期，隨意提供食物和水。所有實驗中使用的C57BL/6雄性小鼠要么從Charles River購買，要么在實驗室內部繁殖。壓力組和對照組在窩內進行了平衡
資金來源
本工作得到了NIH/NIMH R01MH123686（G.L.）和NIH/NINDS R01NS127785（G.L.）的支持
作者貢獻聲明
Beier Kevin：驗證、監(jiān)督、資源提供、項目管理、方法論。
Ghalia Azouz：研究。
Gyorgy Lur：撰寫 – 審稿與編輯、初稿撰寫、可視化、驗證、監(jiān)督、資源提供、項目管理、方法論、資金獲取、概念構思。
Rindner Daniel Jun：研究、數據分析、數據管理。
Archana Proddutur：撰寫 – 審稿與編輯、初稿撰寫、驗證、研究、數據分析
利益沖突聲明
作者聲明他們沒有已知的可能會影響本文報告工作的財務利益或個人關系。
致謝
我們感謝Dr. Lin C. Cheng在數據可視化方面的幫助，以及Mikko Oijala在我們壓力設置和其他工程工作方面的貢獻。
利益沖突
作者聲明沒有利益沖突。
