《Sleep Medicine》：Exploring shared hypoxic pathways in cancer and obstructive sleep apnea: A critical review of extracellular vesicles-non-coding RNA signaling and biological plausibility
編輯推薦：
本綜述聚焦于低氧在癌癥與阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）中的核心作用，探討了細(xì)胞外囊泡（EVs）及其非編碼RNA（ncRNA）貨物在介導(dǎo)不同低氧模式（慢性低氧（CH）與間歇性低氧（IH））下細(xì)胞間通訊的關(guān)鍵機制。文章系統(tǒng)梳理了缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）信號通路、EV-ncRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并評估了OSA相關(guān)IH影響癌癥生物學(xué)的潛在分子交集與生物學(xué)合理性，為理解低氧驅(qū)動的系統(tǒng)性通訊提供了創(chuàng)新框架。
探索癌癥與阻塞性睡眠呼吸暫停中共通的低氧通路：細(xì)胞外囊泡-非編碼RNA信號傳導(dǎo)與生物學(xué)合理性的批判性綜述
氧氣是細(xì)胞穩(wěn)態(tài)與生存的基礎(chǔ)，當(dāng)供氧不足時，細(xì)胞會進入低氧狀態(tài)。這種狀態(tài)在癌癥和阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）等多種疾病中扮演著核心角色。有趣的是，雖然機制不同——癌癥腫瘤微環(huán)境（TME）中多為慢性低氧（CH），而OSA的標(biāo)志是間歇性低氧（IH）——但兩者都通過一系列復(fù)雜的分子信號影響疾病進程。近年來，細(xì)胞外囊泡（EVs）及其攜帶的非編碼RNA（ncRNA），如microRNA（miRNA）和環(huán)狀RNA（circRNA），被確認(rèn)為低氧誘導(dǎo)細(xì)胞間通訊的關(guān)鍵介質(zhì)。這篇綜述旨在梳理當(dāng)前認(rèn)知，探討低氧如何重塑EV-ncRNA信號，并評估OSA相關(guān)IH與癌癥生物學(xué)之間可能存在的、尚未完全證實的機制聯(lián)系。
1. 引言：低氧——一個多面的驅(qū)動因素
低氧遠(yuǎn)非單一狀態(tài)，它在時間和空間上呈現(xiàn)多種模式，主要包括CH、急性低氧（AH）和IH。在癌癥中，快速增殖和紊亂的血管化導(dǎo)致TME內(nèi)固有的CH，驅(qū)動血管生成、代謝重編程和惡性進展。相反，OSA的特征是呼吸暫停與恢復(fù)導(dǎo)致的IH循環(huán)，這會觸發(fā)波動性氧化應(yīng)激、交感神經(jīng)激活和炎癥信號。盡管模式不同，CH和IH都能激活低氧誘導(dǎo)因子（HIF）依賴和非依賴的通路，這表明OSA與癌癥生物學(xué)之間可能存在部分交匯的機制。然而，目前的臨床證據(jù)尚不足以支持OSA與癌癥之間存在因果關(guān)系，僅表明其具有生物學(xué)合理性。
2. 低氧生物學(xué)與HIF機制
細(xì)胞對低氧的核心適應(yīng)性反應(yīng)由HIF介導(dǎo)。在常氧條件下，HIF-α亞基會被脯氨酰羥化酶（PHD）羥基化，進而被泛素化降解。在低氧下，PHD活性被抑制，HIF-α穩(wěn)定，轉(zhuǎn)入細(xì)胞核與HIF-1β形成二聚體，結(jié)合至靶基因的缺氧反應(yīng)元件（HRE），啟動一系列適應(yīng)程序。
關(guān)鍵區(qū)別在于低氧的模式：CH導(dǎo)致HIF持續(xù)穩(wěn)定，驅(qū)動長期的轉(zhuǎn)錄重編程，這在TME中很典型。而IH則產(chǎn)生振蕩性的HIF穩(wěn)定與降解循環(huán)，這種模式會加劇活性氧（ROS）的產(chǎn)生和核因子κB（NF-κB）等炎癥通路的激活，從而引發(fā)與CH不同的生物學(xué)效應(yīng)。實驗研究表明，與CH相比，IH可能促進更具侵襲性的癌癥表型。
3. OSA與癌癥的關(guān)聯(lián)：證據(jù)與爭議
流行病學(xué)研究（如威斯康星睡眠隊列）曾提示嚴(yán)重OSA與癌癥死亡率增加相關(guān)，尤其是夜間低氧血癥嚴(yán)重的患者。然而，后續(xù)研究結(jié)果不一，存在異質(zhì)性。肥胖、吸煙等混雜因素干擾巨大，且用于診斷OSA的呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）并不能可靠反映低氧負(fù)荷。因此，現(xiàn)有臨床證據(jù)遠(yuǎn)未達(dá)到確證因果關(guān)系的程度。
臨床前研究提供了更強的生物學(xué)合理性：IH動物模型顯示腫瘤生長加速、血管生成增加、轉(zhuǎn)移潛能增強。這些效應(yīng)通過HIF-1α穩(wěn)定、腎上腺素能激活、氧化應(yīng)激和免疫重塑實現(xiàn)。目前最科學(xué)的解讀是，OSA（尤其是伴有嚴(yán)重夜間低氧時）可能作為一種腫瘤修飾性疾病，影響癌癥進展，而非直接啟動惡性轉(zhuǎn)化。
4. 細(xì)胞外囊泡與非編碼RNA：低氧的信使
EVs是所有細(xì)胞釋放的膜結(jié)合納米顆粒，是細(xì)胞間通訊的重要載體。根據(jù)國際細(xì)胞外囊泡學(xué)會（ISEV）建議，可按大小分為小EVs（sEVs）、中/大EVs（m/lEVs）等。EVs攜帶蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸，其中ncRNAs（特別是miRNAs、長鏈非編碼RNA（lncRNA）和circRNAs）是關(guān)鍵調(diào)控分子。
在癌癥和炎癥性疾病中，EV的分泌及其分子構(gòu)成會發(fā)生顯著改變，反映出源細(xì)胞的代謝和微環(huán)境狀態(tài)。例如，miR-210作為“主低氧miRNA”，在低氧細(xì)胞和低氧-EVs中持續(xù)上調(diào)。lncRNAs如HOTAIR、MALAT1，以及circRNAs如circDENND4C、circHIPK3，也常在低氧下表達(dá)改變并被包裝進EVs，影響血管生成、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和免疫逃逸等過程。
5. 低氧與EV-ncRNA的相互作用
低氧深刻影響EV的生物發(fā)生、釋放和分子組成。低氧通過HIF依賴的機制（如調(diào)控Rab GTP酶、ESCRT復(fù)合物成分）增強EV的分泌，并選擇性富集特定的ncRNAs。RNA結(jié)合蛋白（如hnRNPA2B1、YBX1）在低氧應(yīng)激下發(fā)生改變，參與了這種選擇性裝載。
在OSA相關(guān)的IH背景下，研究也發(fā)現(xiàn)循環(huán)EV的數(shù)量和表型發(fā)生改變。OSA患者血漿來源的EVs攜帶的內(nèi)皮激活標(biāo)記物（如ICAM-1）和促炎特征增加。EV相關(guān)的miRNAs（如miR-34a、miR-146a、miR-155）譜發(fā)生失調(diào)，這些miRNAs參與氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙和炎癥信號。IH還可能影響EV中circRNAs和lncRNAs的包裝。
6. COPD、OSA與癌癥的交集
慢性阻塞性肺疾病（COPD）與OSA常共存（重疊綜合征）。COPD本身是肺癌的獨立危險因素，其慢性炎癥、氧化應(yīng)激和CH環(huán)境易于致癌。當(dāng)OSA疊加于COPD時，IH會加重氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙，理論上可能放大癌癥風(fēng)險。然而，流行病學(xué)數(shù)據(jù)異質(zhì)，目前尚無結(jié)論性證據(jù)支持OSA在COPD人群中有協(xié)同致癌效應(yīng)。重疊綜合征患者體內(nèi)EV和ncRNA譜的改變，為研究低氧相關(guān)致癌機制提供了一個潛在的臨床模型。
7. 未來方向
未來研究需解決幾個關(guān)鍵空白：首先，需要能更準(zhǔn)確模擬臨床OSA氧氣波動模式的實驗?zāi)Ｐ汀Ｆ浯危仨毾到y(tǒng)地表征OSA患者的EV和ncRNA譜，并比較治療（如持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP））前后的變化。整合多組學(xué)方法（小RNA測序、circRNA分析、蛋白質(zhì)組學(xué)）對于闡明機制至關(guān)重要。此外，需要大規(guī)模、控制良好的臨床隊列研究，并納入標(biāo)準(zhǔn)化的低氧負(fù)荷指標(biāo)，以厘清OSA與癌癥關(guān)聯(lián)中的不一致性。如果特定的低氧誘導(dǎo)EV貨物或ncRNAs被證明具有機制相關(guān)性，它們有望成為早期檢測的生物標(biāo)志物或藥物干預(yù)的靶點。
8. 結(jié)論
低氧是連接癌癥進展與OSA等慢性疾病的一個統(tǒng)一生物學(xué)軸。雖然TME中的CH是惡性演進的明確驅(qū)動力，但OSA特征性IH的相關(guān)性更為復(fù)雜且未完全明確。EVs及其ncRNA貨物已成為低氧驅(qū)動細(xì)胞間通訊的高度動態(tài)介質(zhì)，為OSA相關(guān)IH與癌癥行為之間潛在的相互作用提供了生物學(xué)合理性。然而，直接的人類證據(jù)仍然缺乏。低氧調(diào)控的EV-ncRNA信號代表了一個前景廣闊但仍處于發(fā)展中的領(lǐng)域。未來的研究需要整合生理學(xué)上準(zhǔn)確的IH模型、多組學(xué)EV表征以及嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目v向臨床研究，才能最終闡明OSA是否以及如何影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展或進程。
