人類腸道微生物組是一個(gè)對宿主健康至關(guān)重要的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。菌群失調(diào)（即腸道微生物群落的失衡）與多種疾病相關(guān)，包括肥胖、糖尿病、炎癥性腸病（IBD）、艱難梭菌感染（CDI）、腸易激綜合癥（IBS）和結(jié)直腸癌（CRC）。治療手段如糞便微生物群移植、飲食干預(yù)和益生菌旨在通過重塑微生物群組成來恢復(fù)平衡。然而，這些方法的效果并不一致且難以預(yù)測，部分原因在于我們對調(diào)控微生物組動(dòng)態(tài)的代謝和生態(tài)相互作用了解有限。這種認(rèn)知上的不足也阻礙了開發(fā)出能夠區(qū)分健康與疾病的可靠生物標(biāo)志物。

先前的研究表明健康狀態(tài)和菌群失調(diào)可能代表不同的微生物群落狀態(tài)，但尚未提供明確的機(jī)制解釋。大多數(shù)定義菌群失調(diào)的研究試圖識(shí)別健康與疾病狀態(tài)之間不同的細(xì)菌類群或功能，或者假設(shè)多樣性減少是疾病的普遍特征。然而，這些特征在不同條件和人群中存在差異，且未能捕捉到塑造疾病狀態(tài)的生態(tài)原理。為了更深入地理解健康與疾病狀態(tài)下的腸道微生物動(dòng)態(tài)，我們開發(fā)了一個(gè)基于代謝過程的模型，在該模型中，細(xì)菌間的相互作用源于對共享資源的競爭和互惠共生。

該模型再現(xiàn)了關(guān)鍵的宏觀生態(tài)模式，并捕捉到了真實(shí)腸道微生物組的功能冗余性。此外，我們的模型揭示了兩種不同的生態(tài)狀態(tài)（健康狀態(tài)和菌群失調(diào)狀態(tài)），其α多樣性和β多樣性、優(yōu)勢度指數(shù)以及功能和代謝產(chǎn)物的數(shù)量與真實(shí)微生物組中的觀察結(jié)果高度相似。健康狀態(tài)下以競爭性相互作用為主，而菌群失調(diào)狀態(tài)下則以緊密連接的互惠共生群落為主。我們還開發(fā)了生態(tài)網(wǎng)絡(luò)平衡指數(shù)（ENBI），該指數(shù)可以衡量正向相互作用與負(fù)向相互作用的相對貢獻(xiàn)，并能可靠地區(qū)分健康狀態(tài)和菌群失調(diào)狀態(tài)。通過對IBD、IBS、CDI和CRC的模型數(shù)據(jù)及宏基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算，發(fā)現(xiàn)所有病例的患病微生物組的ENBI值均較高。這一指標(biāo)還與疾病階段相關(guān)。這些結(jié)果在子樣本分析、地理區(qū)域、分類水平及分析方法上都具有穩(wěn)定性。

與基于多樣性的指標(biāo)不同，ENBI能夠一致地區(qū)分健康狀態(tài)和疾病狀態(tài)，甚至可以追蹤疾病進(jìn)展，為開發(fā)可靠的、非侵入性的疾病早期預(yù)警指標(biāo)提供了途徑。ENBI還提供了機(jī)制層面的見解：我們的結(jié)果顯示，菌群失調(diào)伴隨著微生物群落交互網(wǎng)絡(luò)的改變，正向相互作用逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位。我們的框架具有通用性和可擴(kuò)展性，可以結(jié)合額外的生物學(xué)特征來研究特定的腸道現(xiàn)象，也可應(yīng)用于其他微生物組（如陰道和口腔生態(tài)系統(tǒng)、植物和土壤生態(tài)系統(tǒng)），或用于預(yù)測治療干預(yù)的潛在結(jié)果。通過將微生物生態(tài)學(xué)與臨床研究相結(jié)合，我們的框架推動(dòng)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，有助于制定更個(gè)性化的策略來維護(hù)或恢復(fù)腸道健康。

人類腸道微生物組的失衡（即菌群失調(diào)）與多種疾病相關(guān)，但其背后的生態(tài)機(jī)制仍不甚明了。現(xiàn)有的菌群失調(diào)生物標(biāo)志物無法捕捉區(qū)分健康與疾病微生物組的生態(tài)差異。我們開發(fā)了一個(gè)名為生態(tài)網(wǎng)絡(luò)平衡指數(shù)（ENBI）的指標(biāo)，用于量化正向與負(fù)向微生物相互作用之間的平衡。這一指標(biāo)的靈感來源于我們在本研究中提出的腸道微生物組動(dòng)態(tài)模型，該模型揭示了兩種不同的穩(wěn)定狀態(tài)：健康狀態(tài)以負(fù)向相互作用為主，而菌群失調(diào)狀態(tài)則以正向相互作用為主。ENBI在模擬數(shù)據(jù)和真實(shí)數(shù)據(jù)集中都能穩(wěn)健地區(qū)分這兩種狀態(tài)，并且與結(jié)直腸癌等疾病的進(jìn)展相關(guān)，這表明其具有作為診斷工具的潛力。