《Ageing Research Reviews》：Proteostasis, Disease and the Ageing Neuron: Compartmental Complexity in Non-Renewing Cells
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本綜述聚焦于衰老過程中神經(jīng)元內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)的衰退及其與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)聯(lián)。作者深入探討了神經(jīng)元因其獨特的區(qū)室化結(jié)構(gòu)（如軸突、樹突和突觸）、高能量需求及有絲分裂后狀態(tài)而對蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)構(gòu)成的獨特挑戰(zhàn)。文章系統(tǒng)闡述了普遍存在的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)（包括分子伴侶、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、自噬-溶酶體通路及應(yīng)激反應(yīng)），并詳細(xì)分析了這些機(jī)制在神經(jīng)元不同區(qū)室和亞型間的差異及其如何影響神經(jīng)元對應(yīng)激和疾病的易感性。通過整合最新的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)見解，文章強(qiáng)調(diào)了采取針對特定區(qū)室和細(xì)胞類型的策略來緩解大腦衰老過程中蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)崩潰的必要性，為理解年齡相關(guān)的神經(jīng)元功能衰退和疾病選擇性脆弱性提供了重要視角。
蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)是指細(xì)胞維持其蛋白質(zhì)組正確構(gòu)象、濃度和定位的動態(tài)平衡過程，這對于包括神經(jīng)元在內(nèi)的所有細(xì)胞的健康至關(guān)重要。然而，神經(jīng)元的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)面臨著獨特的挑戰(zhàn)：它們是長壽命的有絲分裂后細(xì)胞，無法通過細(xì)胞分裂來稀釋錯誤折疊的蛋白質(zhì)或更新受損的細(xì)胞器；它們具有高度區(qū)室化的結(jié)構(gòu)，包含功能各異的樹突、胞體、軸突和突觸；并且它們維持電信號傳導(dǎo)和突觸可塑性需要極高的能量。這些特性使得神經(jīng)元在衰老過程中對蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的衰退尤為敏感。
蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的普遍網(wǎng)絡(luò)
所有細(xì)胞都進(jìn)化出了一套高度保守的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)機(jī)制網(wǎng)絡(luò)。其核心成員包括：
- 1.
分子伴侶：作為“蛋白質(zhì)組的守護(hù)者”，協(xié)助新生多肽的折疊（“折疊”活性），保護(hù)未折疊蛋白暴露的疏水表面（“持有”活性），并參與錯誤折疊蛋白的再折疊或靶向降解。關(guān)鍵系統(tǒng)包括核糖體關(guān)聯(lián)伴侶（如Ssb、核糖體關(guān)聯(lián)復(fù)合體RAC、新生多肽關(guān)聯(lián)復(fù)合體NAC）、Hsp70系統(tǒng)（依賴Hsp40/J蛋白和核苷酸交換因子NEFs）、Hsp90系統(tǒng)以及伴侶素（如線粒體Hsp60和胞質(zhì)TRiC/CCT）。
- 2.
降解系統(tǒng)：負(fù)責(zé)清除錯誤折疊或受損的蛋白質(zhì)。主要有兩大途徑：
- •
泛素-蛋白酶體系統(tǒng)：一種ATP依賴的選擇性系統(tǒng)，通過泛素化標(biāo)記將短壽命、錯誤折疊或受損的蛋白質(zhì)遞送至蛋白酶體進(jìn)行降解。
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自噬-溶酶體通路：主要降解長壽命蛋白質(zhì)、聚集體、受損細(xì)胞器和病原體，包括巨自噬和伴侶介導(dǎo)的自噬等途徑。
- 3.
編碼的應(yīng)激反應(yīng)：在急性應(yīng)激期間被觸發(fā)以重新平衡蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。
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熱激反應(yīng)：由熱激因子HSF1介導(dǎo)，上調(diào)HSPs的表達(dá)以應(yīng)對各種應(yīng)激源。
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未折疊蛋白反應(yīng)：主要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，通過PERK、IRE1α和ATF6等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)器應(yīng)對ER內(nèi)的蛋白質(zhì)折疊壓力。
神經(jīng)元蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的區(qū)室化挑戰(zhàn)
神經(jīng)元的形態(tài)和功能復(fù)雜性導(dǎo)致了其蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)需求的非均勻性。不同區(qū)室有著截然不同的蛋白質(zhì)組和調(diào)節(jié)機(jī)制：
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胞體：作為轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成的“中樞站點”，也是許多降解成分（如蛋白酶體亞基）mRNA的主要來源。遠(yuǎn)端自噬體需要在胞體與溶酶體融合，這使得遠(yuǎn)端區(qū)室的降解能力可能受限于從胞體向遠(yuǎn)端的運輸。
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軸突：負(fù)責(zé)動作電位的傳導(dǎo)和細(xì)胞器/蛋白質(zhì)的長距離運輸。一些軸突（如中腦多巴胺能神經(jīng)元）可能缺乏本地翻譯機(jī)制，完全依賴從其他區(qū)室運輸而來的蛋白質(zhì)，這可能構(gòu)成了其特定的脆弱性（如在帕金森病中）。軸突的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)還受到發(fā)育信號因子和細(xì)胞非自主通訊的調(diào)節(jié)。
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樹突：具有高度的局部自主性，蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)快，本地翻譯水平高。樹突內(nèi)mRNA的3‘非翻譯區(qū)通常更長，其編碼的蛋白質(zhì)半衰期也更長。此外，樹突轉(zhuǎn)錄本偏好使用單核糖體而非多聚核糖體進(jìn)行翻譯，這可能是一種提高翻譯保真度的“質(zhì)量模式”。樹突的亞區(qū)室（近端與遠(yuǎn)端）在轉(zhuǎn)錄組和功能上也有所不同，近端樹突富含與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬相關(guān)的轉(zhuǎn)錄本。
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突觸：承受著最高的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)負(fù)擔(dān)，具有高水平的本地翻譯、能量需求和快速的蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)。突觸功能嚴(yán)重依賴于伴侶和降解機(jī)制的活動。例如，Hsp70及其共伴侶CSPα在突觸前膜“持有”SNAP-25，防止其過早聚集。突觸內(nèi)還有獨特的膜結(jié)合蛋白酶體，可能專門用于抵消神經(jīng)傳遞過程中短暫的蛋白酶體功能抑制。
衰老與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)的衰退
衰老伴隨著蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)能力的普遍下降，這在神經(jīng)元中表現(xiàn)尤為突出。
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蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)與翻譯保真度：衰老神經(jīng)元的蛋白質(zhì)降解速率顯著降低，導(dǎo)致蛋白質(zhì)半衰期大約延長一倍，突觸蛋白的這種變化尤為明顯。同時，翻譯保真度隨年齡下降，在有絲分裂后的腦和肌肉組織中下降更為顯著，增加了錯誤蛋白的產(chǎn)生和聚集風(fēng)險。
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蛋白質(zhì)組組成與聚集：衰老導(dǎo)致蛋白質(zhì)組重塑，可能引發(fā)蛋白質(zhì)失衡。研究表明，較小的寡聚體通常毒性更強(qiáng)，而較大的聚集體可能起到將毒性物質(zhì)隔離起來的保護(hù)作用。不同組織中年齡相關(guān)聚集體的組成具有組織特異性，例如在衰老大腦中，聚集體富含谷氨酰胺和天冬酰胺殘基（類似朊病毒結(jié)構(gòu)域），并與DNAJB6等特異性伴侶共聚集。
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伴侶網(wǎng)絡(luò)的變化：盡管存在一個普遍表達(dá)的核心伴侶網(wǎng)絡(luò)，但特定伴侶的表達(dá)隨衰老呈細(xì)胞特異性變化。在腦中，ATP依賴的伴侶（如Hsp70、Hsp90家族）往往減少，而一部分ATP獨立的伴侶（如某些小熱激蛋白sHSPs）可能增加。在發(fā)育過程中建立的大腦特異性伴侶網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)在衰老時受到顯著抑制。
選擇性脆弱性：為何某些神經(jīng)元在疾病中首當(dāng)其沖？
不同的神經(jīng)元類型對衰老和神經(jīng)退行性疾病的易感性存在顯著差異，這被稱為選擇性脆弱性。蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)的差異是導(dǎo)致這種脆弱性的關(guān)鍵內(nèi)在因素之一。
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亨廷頓病：紋狀體中等多棘神經(jīng)元對突變亨廷頓蛋白特別敏感，部分原因是其Hsp70誘導(dǎo)能力有限。而某些中間神經(jīng)元可能通過更強(qiáng)大的應(yīng)激通路抵抗毒性。
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肌萎縮側(cè)索硬化癥：上、下運動神經(jīng)元易受TDP-43等蛋白聚集的影響。這些神經(jīng)元可能具有較高的基礎(chǔ)應(yīng)激水平和獨特的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機(jī)制。
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帕金森病：黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)元表現(xiàn)出選擇性變性。這些神經(jīng)元的軸突極度漫長且可能缺乏本地翻譯能力，導(dǎo)致其維持遠(yuǎn)端蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的能力受限，易于受到線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激的影響。
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阿爾茨海默病：皮層和海馬的特定神經(jīng)元（如內(nèi)嗅皮層Ⅱ/Ⅲ層神經(jīng)元）早期受累。Tau蛋白的聚集和傳播與這些神經(jīng)元的特定連接模式和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)能力有關(guān)。Aβ寡聚體已被證明能抑制突觸蛋白酶體的活性。
總結(jié)與展望
神經(jīng)元的獨特屬性——區(qū)室化復(fù)雜性、高能量需求和有絲分裂后狀態(tài)——使其維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)面臨巨大挑戰(zhàn)。衰老過程進(jìn)一步削弱了蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)減慢、錯誤蛋白積累和聚集形成。不同神經(jīng)元類型因其固有的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)組成、應(yīng)激閾值和能量代謝的差異，對衰老和疾病相關(guān)蛋白毒性表現(xiàn)出不同的抵抗力，從而形成了神經(jīng)退行性疾病中的選擇性脆弱性模式。未來的研究需要進(jìn)一步在區(qū)室和細(xì)胞類型特異性水平上解析衰老神經(jīng)元的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)變化，并探索針對特定脆弱神經(jīng)元或其蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點的干預(yù)策略，以期延緩或阻止年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性病變。
