《Bioorganic Chemistry》：Green MW/US route from lignocellulose to FDCA-based thiadiazol scaffolds: DPP-4/COX-1 inhibition and antioxidant evaluation
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本研究采用微波/超聲協同活化方法高效分解木質纖維素生物質生成2,5-呋喃二羧酸（FDCA），并通過氧化反應制備雙噻唑啉中間體，進而合成席夫堿及宏觀環狀化合物。密度泛函理論（DFT）計算揭示了反應機理及活性位點，分子動力學模擬證實產物穩定性。生物活性測試表明，所獲化合物對DPP-4和COX-1酶具有顯著抑制作用，且表現出抗氧化活性。
Sameh A. Rizk | Mostafa E. Salem | Asmaa M. Fahim
埃及開羅阿巴斯亞艾因沙姆斯大學理學院化學系，郵政編碼11566
摘要
木質纖維素生物質的廣泛使用使得通過微波/超聲波（MW/US）激活和降解方法的組合，能夠快速將其轉化為2,5-二羧酸（FDCA），該酸來源于噻二唑/環酰胺骨架。酸輔助的MW/US降解過程生成富含葡萄糖的液體產物，這些產物隨后通過多金屬氧酸鹽催化劑進行氧化轉化生成FDCA，并通過氧化生成雙(1,3,4-噻二唑)中間體（Daorattanachai等人，2012年（3））。中間體的形成是由于它與水楊醛通過席夫堿反應，隨后通過與鄰苯二甲酸酐的微波/超聲波（MW/US）導向環縮合反應生成的（Jiang等人，2025年（4））。基于密度泛函理論（DFT）的理論計算證實了POCl3激活的合成/環化機制的多步驟過程，并確定了最活躍的反應位點（Fukui和電荷分析得出）。這兩種化合物（Jiang等人，2025年（4）；K?osowski和Mikulski，2023年（6））均能抑制DPP-4（IC50 = 0.304 ± 0.012 μg/mL；西他列汀：0.068 ± 0.003 μg/mL）和COX-1（IC50 = 6.77 ± 0.25 μg/mL；布洛芬：2.18 ± 0.08 μg/mL）。化合物K?osowski和Mikulski（2023年（6））還表現出DPPH清除活性（IC50 = 34.54 ± 1.40 μg/mL；槲皮素：12.11 ± 0.49 μg/mL）。實驗預測的整體動力學趨勢通過對接研究和分子動力學分析得到驗證，這些結果進一步支持了在指定目標位點存在負電穩定氫鍵和靜電相互作用。
引言
木質纖維素生物質是地球上最大的可再生碳源，是實現可持續化學品制造轉型的基礎之一[1]、[2]、[3]、[4]。木質纖維素的固有特性——即纖維素、半纖維素和木質素三種基本成分——使其能夠作為原料，通過比石油衍生化學品更環保的方式轉化為燃料、聚合物和具有化學附加值的產物[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]。2,5-呋喃二羧酸（FDCA）是一種從木質纖維素生物質中提取的有前景的分子平臺，已被確定為許多應用的關鍵構建塊，特別是在高性能聚合物的制造中，例如之前用于生產這些聚合物的對苯二甲酸[12]。FDCA通常通過氧化葡萄糖衍生的5-羥甲基呋喃（HMF）來制備[13]、[14]。傳統的HMF氧化方法往往需要較長的反應時間、苛刻的反應條件以及大量的能量消耗，這嚴重限制了大規模生產的潛力[15]。最近，微波（MW）和超聲波（US）技術的應用因其能夠提供快速、均勻的加熱、提高傳質效率以及改善反應動力學而受到廣泛關注，從而在比傳統方法更溫和、更環保的條件下實現生物質的快速降解和氧化[16]、[17]、[18]、[19]、[20]。FDCA不僅是一種有價值的聚合物構建塊，本身還是一個多功能呋喃框架，可以轉化為多種不同的雜環化合物，適用于制造、制藥和其他生物材料。在所有從FDCA制備的雜環化合物中，1,3,4-噻二唑及其衍生物因其多種抗菌、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗原生動物、抗病毒和酶抑制活性而備受關注[20]、[21]、[22]、[23]。因此，1,3,4-噻二唑衍生物在藥物化學中特別有吸引力，因為它們具有很高的偶極矩、復雜的電子結構，并且容易與生物大分子配位。通過使用FDCA制備的1,3,4-噻二唑衍生物代替標準碳骨架，可以結合可持續材料和強效雜環化合物的特性，開發出可持續且多功能的生物活性分子[24]、[25]、[26]、[27]。微波和超聲波能量的聯合使用在合成雜環化合物方面具有優勢，因為它們結合了介電加熱（通過微波）和聲空化（通過超聲波）的效果，促進縮合、環化和酰基活化，同時抑制不必要的聚合，從而比現有方法更精確地生成大環化合物和席夫堿[28]、[29]、[30]。此外，微波和超聲波的組合在合成復雜共軛體系時也非常有用，因為傳統加熱方法會導致低產率或反應不完全；然而，要理解反應機制，除了實驗之外還需要額外的證據，例如DFT，它可以確定反應路徑、預測中間體、分析電子分布和反應性描述符（Fukui函數、Mulliken電荷），并通過計算檢查前沿軌道的相互作用。DFT還有助于理解電子結構對多功能雜環化合物的形成和熱力學特性的選擇性及穩定作用[31]、[32]。將DFT建模與實驗合成相結合，可以深入了解微波和超聲波激活的機制、中間體的穩定過程以及這些方法形成的最終產品的熱力學特性[33]、[34]。
在本研究中，木質纖維素生物質通過高效的MW/US輔助降解和催化氧化組合被轉化為FDCA。然后，FDCA被轉化為雙噻二唑中間體，進一步通過合成方法生成水楊醛席夫堿和大環環酰胺產物。每種產物都使用FT-IR、NMR、MS和元素分析進行了詳細表征，DFT計算展示了每種轉化的過程，提供了關于環化過程的詳細電子和結構數據，并幫助將優化結構與特定的冠醚X射線晶體學參數關聯起來，以確保結構的幾何準確性。對合成衍生物的生物學評估包括DPP-4抑制、COX-1抑制、抗氧化活性以及對接/分子動力學研究，這些研究揭示了這些衍生物在治療糖尿病和作為抗氧化劑方面的潛力。總體而言，這種實驗-計算相結合的方法展示了一種將生物質轉化為具有高生物活性的高價值雜環化合物的綠色且多功能的過程。通過超過100納秒的分子動力學模擬，我們還確認了化合物4和6的動態穩定性、緊湊的結構以及持久的配體-蛋白質相互作用，進一步證明了它們的強抑制活性。
儀器設備
使用Perkin Elmer Avatar系列FT-IR光譜儀記錄FT-IR數據，KBr最大值作為參考。使用Perkin-Elmer CHN元素分析儀進行微量分析。電熱9200數字熔點系統用于計算熔點，結果未經校正。相同化合物的分子量通過Agilent MSD-5978光譜儀上的電子電離質譜儀（“EI-MS”）在70 eV能量下測定。1H和13C NMR在指定溶劑中的范圍也進行了測量。
利用MW/US降解木質纖維素
該過程利用微波和超聲波通過更環保的催化途徑將木質纖維素生物質轉化為2,5-呋喃二羧酸（FDCA），如圖1所示。首先，木質纖維素呈現為一種由β-1,4連接的葡萄糖單元組成的緊湊纖維結構，這些單元通過廣泛的氫鍵結合在一起。木質纖維素的剛性多糖鏈通過微波和超聲波的共同作用迅速被熱激活
化合物（4）
化合物（4）的優化結構顯示出分子的平滑曲率，表明幾乎沒有空間應變，而著色原子突出了負電中心的分布，這些中心在電荷轉移、極化和潛在配位行為中起著關鍵作用。分子兩側的共軛連接表明了強π–π連續性和高效的電子傳遞路徑，這可能影響其前沿分子軌道、反應性和
結論
本研究介紹了利用微波和超聲波激活將木質纖維素生物質降解為有用的噻二唑基化合物的方法。從木質纖維素生物質中獲得的FDCA在短時間內高產率地轉化為雙噻二唑（3）、席夫堿（4）和大環環酰胺（6）。DFT用于研究反應機制，并確定了所有生成中間體的能量分布
作者貢獻
所有作者都對本研究做出了實質性貢獻。Sameh A. Rizk、Mostafa E. Salem和Asmaa M. Fahim參與了研究的構思和設計以及最終稿件的提交。所有作者都對草稿的起草、修訂和最終版本的審批提供了重要智力支持。
CRediT作者貢獻聲明
Sameh A. Rizk：撰寫 – 審稿與編輯、撰寫 – 原始草稿、可視化、驗證、監督、軟件使用、資源管理、方法論、研究、資金獲取、正式分析、數據管理、概念化。Mostafa E. Salem：撰寫 – 審稿與編輯、撰寫 – 原始草稿、可視化、驗證、監督、軟件使用、資源管理、項目管理、方法論、研究、資金獲取、正式分析、數據管理
資金聲明
本研究得到了伊瑪目穆罕默德·伊本·沙特伊斯蘭大學（IMSIU）科學研究部的支持和資助（項目編號IMSIU-DDRSP2601）
利益沖突聲明
作者聲明他們沒有已知的可能影響本文報告工作的競爭性財務利益或個人關系。
