中風是全球第二大死亡原因，也是中國的主要死亡原因之一，其中缺血性中風（IS）是最常見的類型（Wang等人，2020年）。IS的診斷和治療高度依賴于時間，但血管再通率仍然較低，超過92%的非溶栓患者缺乏有效的藥物選擇（Tsivgoulis等人，2020年）。因此，迫切需要開發適用于更廣泛非溶栓人群的療法。高凝狀態和血栓形成是IS的核心病理特征（Maino等人，2015年），抗凝治療對于防止病情進展和改善腦循環至關重要（Powers等人，2019年）。盡管UFH和LMWH能有效抑制血栓形成，但長期使用可能導致出血和骨質疏松，限制了其在慢性疾病中的臨床應用（Signorelli等人，2019年；Hawkins和Evans，2005年）。盡管現代再灌注療法能夠實現較高的血管再通率，但仍有相當比例的缺血性中風患者在成功再通后無法恢復有效的微血管灌注，這種現象通常被稱為無灌注或無效再灌注，與不良臨床結果相關（Sun等人，2024年；Hu等人，2023年）。從病理生理學角度來看，這種無效的再灌注與持續的微血管阻塞、內皮功能障礙以及下游微循環紊亂有關，而這些問題僅通過恢復大血管通暢性無法解決（Liu等人，2026年）。這些限制促使人們越來越關注更安全、更溫和且天然來源的抗凝和抗血栓藥物。

中醫在預防和治療中風方面有著悠久的歷史和驗證過的療效。例如，中藥方劑通心絡已被證明能改善急性缺血性中風患者的功能恢復，并在大鼠模型中顯示出神經保護作用（Fan等人，2024年；Dong等人，2024年；Cheng等人，2014年）。根據中醫理論，IS的根本發病機制是“腦側支阻塞”，而出血性中風則主要與“腦側支血液溢出”有關。在整個中風過程中，“血瘀”被認為是核心病理機制，并被視為許多疾病的基本原因（Wang，2017年）。中醫認為，心氣失調會導致血流異常，表現為出血、淤血、血栓形成和微血栓等全身性血液疾�。╖hang等人，2023年）。因此，促進血液循環和消除血瘀的治療原則適用于中風管理的所有階段（Wang等人，2020年）。

中醫中的動物源性藥材因其強大的藥理作用和能夠直接作用于病變部位而受到重視，并廣泛應用于心血管和腦血管疾病的治療（Liu等人，2016年）。水蛭（Shuizhi）傳統上用于“破血瘀、通側支”，是PBCRBS方劑的關鍵成分，在治療此類疾病方面顯示出顯著優勢（Wang等人，2018年；Liu等人，2018年；Yu等人，2021年）�，F代研究表明，水蛭提取物具有抗凝、抗血栓、抗炎和纖溶活性，使其成為動物源性藥物中的代表性抗凝劑（Li等人，2022年）。在中國，許多心血管藥物都是從水蛭中提取的。歷史上，水蛭在1825年至1850年間在歐洲被廣泛使用（Petrauskien?等人，2009年），自1963年被列入《中國藥典》以來，其臨床重要性一直未減（中國藥典委員會，1963年）。常用的水蛭種類包括Whitmania pigra、Hirudo nipponica、Whitmania acranulata和Poecilobdella manillensis等約680種（Lynggaard等人，2022年；Sket和Trontelj，2008年）。

水蛭提取的藥物成分復雜，包含多種活性成分，其中肽類是主要的生物活性物質。從吸血水蛭唾液中首次純化的hirudin是最強的天然凝血酶抑制劑之一（Nowak和Bucha，1994年）。水蛭的血液激活作用與其生物學特性密切相關；在進食過程中，水蛭會分泌抗凝物質，進化過程使它們具備了豐富的抗凝因子系統（Baskova和Zavalova，2001年；Babenko等人，2020年）�，F代研究表明，肽類可以抑制凝血因子，延長凝血時間，減少血小板聚集，并改善腦循環（Zhang等人，2022年）。在中醫中，Whitmania pigra是最常用的水蛭種類，雖然它不吸血且不含hirudin（Tong等人，2022年），但仍表現出顯著的抗凝和血液流變調節作用（Kui等人，2024年）。有證據表明，它可能含有具有獨特結構和機制的新抗凝肽（Zheng等人，2015年；Yuan等人，2023年）。因此，系統地鑒定這些肽類并闡明其作用機制將有助于闡明其血液激活作用的物質基礎，并支持基于中醫的創新抗中風藥物的開發。

近年來，肽類因其高特異性、良好的安全性和結構多樣性而被越來越多地認為是藥物發現的寶貴資源。新興研究將肽類視為下一代治療的“寶庫”，特別是在心血管和神經系統疾病領域（Ru等人，2025年；Wang等人，2025年；Wu等人，2024年）。此外，一些生物活性肽在腦損傷和缺血性中風模型中顯示出良好的神經保護效果，能夠減輕炎癥、調節凝血級聯反應并改善微循環功能（Li等人，2023年；Yin等人，2022年）。這些進展共同強調了基于肽類的治療的轉化潛力，進一步支持了探索從Whitmania pigra中提取的抗凝肽作為中風干預新候選物的合理性。

在我們之前的研究中，我們研究了不產生hirudin的非吸血水蛭Whitmania pigra，并通過仿生酶解方法構建了一個肽庫。通過分子對接和分子動力學模擬，我們確定了LR（LRELEDALEQER）作為潛在的凝血酶結合肽。結果表明，LR顯著延長了PT和TT時間，直接抑制了凝血酶的酶活性，并主要與Exosite II區域相互作用，與Arg101和Arg233等關鍵殘基形成穩定結合。這些發現表明，LR通過非共價構象調節而非直接催化位點阻斷來抑制凝血酶活性。在健康大鼠和急性血瘀模型中的體內實驗進一步證實了其在非缺血條件下的抗凝和降低粘度作用。劑量-反應分析顯示，5 mg/mL的劑量即可改善血液流變學參數，更高劑量并未增強其效果；因此，本研究中選擇40 mg/kg和20 mg/kg作為給藥劑量（Hua等人，2025年）。

在此基礎上，本研究使用MCAO/R大鼠模型系統評估了LR在缺血性中風中的治療效果，旨在評估其作為基于肽類的中風治療候選物的潛力，并闡明其作用機制。

所有作者均同意發表。