《Brain Research》：The glymphatic system as a brain scavenger in Alzheimer’s disease: mechanisms and therapeutic implications
編輯推薦：
阿爾茨海默病（AD）病理機制與glymphatic系統功能異常密切相關，該系統通過星形膠質細胞AQP4通道和微膠質吞噬作用清除Aβ及tau蛋白。本文系統整合 glymphatic理論，揭示其作為“腦 scavenger”在AD發生發展中的樞紐作用，關聯神經炎癥、血管功能障礙等多路徑，提出Aβ/tau PET成像、CSF GFAP/sTREM2標志物等新型診斷方法，并探索AQP4增強劑、TREM2激動劑及手術干預（如深頸靜脈吻合術）的治療策略。
Manyv Zheng|Wenya Su|Luyao Tian|Wenyuan Gao
天津大學醫學院藥學科學與技術學院，中國天津300193
摘要
阿爾茨海默病（AD）是全球最常見的神經退行性疾病，日益被視為對全球健康的重大威脅。其發病機制仍然非常復雜，有效的治療方法仍缺乏。然而，最近的研究發現了一個關鍵因素——淋巴系統，它在大腦中充當代謝“清道夫”的角色，負責清除諸如β-淀粉樣蛋白（Aβ）和過度磷酸化的tau蛋白等廢物。該系統的功能障礙會導致這些有毒蛋白質的積累，而這些蛋白質是AD的標志性病理特征。
本文全面探討了淋巴系統功能障礙如何促進Aβ和tau的聚集，從而推動AD的進展。星形膠質細胞通過aquaporin-4（AQP4）水通道調節液體運輸，而小膠質細胞則通過吞噬作用和神經炎癥信號傳導來調節淋巴系統的效率。這些細胞協同工作以維持大腦的穩態。然而，在AD中，星形膠質細胞中AQP4表達的喪失、Aβ和tau對腦脊液-細胞間液交換的阻塞以及小膠質細胞激活的失調共同加速了疾病的進展。
診斷生物標志物的進步，如Aβ/tau的PET成像和GFAP/sTREM2的腦脊液檢測，為早期AD檢測提供了有希望的途徑。同時，針對淋巴系統-星形膠質細胞-小膠質細胞相互作用的治療策略，包括AQP4增強劑、TREM2激動劑和抗炎劑，為治療開辟了新的可能性。通過整合臨床前和臨床研究的見解，本文強調了淋巴系統在早期干預中的重要作用，突出了通過增強廢物清除和免疫調節來減緩AD進展的潛在方法。
引言
阿爾茨海默病（AD）是全球最常見的神經退行性疾病，日益被視為對全球健康的重大威脅。其發病機制仍然非常復雜，有效的治療方法仍缺乏。該疾病通常從臨床前階段發展為輕度認知障礙（MCI），最終發展為不同階段的癡呆（圖1）。幾十年來，我們對AD的理解有了顯著進展，從最初的組織病理學觀察發展到多方面的病理學假設（圖2）。傳統的Aβ斑塊沉積假說、Tau蛋白假說、膽堿能假說和微生物群-腸道-大腦軸假說為AD藥物開發提供了堅實的理論基礎。盡管傳統假說為AD病理提供了寶貴的見解，但由于疾病的復雜性、現有治療方法的局限性以及臨床試驗設計和藥物遞送的困難，有效臨床藥物的開發仍然具有挑戰性。淋巴系統的發現為AD的病理生理過程提供了新的見解（Okazawa等人，2024年；Murdock等人，2024年）；特別是其在清除代謝廢物和病理蛋白（如Aβ和tau）中的作用（Karanfilian等人，2020年；Ulrich等人，2017年；Keren-Shaul等人，2017年）。淋巴系統通過促進有毒代謝物和蛋白質的清除，在體內維持大腦的穩態中起著關鍵作用（Iliff等人，2024年；Kaur等人，2024年）。
淋巴系統依賴于星形膠質細胞和小膠質細胞的協同作用（Rábago-Monzón等人，2025年；Yang等人，2024年；Mestre等人，2018年）。星形膠質細胞是中樞神經系統中最常見的膠質細胞，具有雙重功能：它們支持神經元功能并維持大腦的細胞外環境。然而，它們的功能障礙（通常由基因多態性或細胞通路失調引起）會加劇AD的病理（Jiwaji等人，2022年）。星形膠質細胞通過表達AQP4水通道調節腦脊液（CSF）和細胞間液（ISF）的流動，從而清除廢物（Ben Haim和Rowitch，2017年；Allen和Eroglu，2017年；Achariyar等人，2016年；Xia等人，2016年）。小膠質細胞是大腦中的常駐免疫細胞（Butovsky和Weiner，2018年）；在Aβ沉積的響應下會發生顯著變化，采取多種激活狀態，這些狀態可能促進神經保護或導致神經毒性（Wang等人，2021年；Jackson等人，2022年；Tcw等人，2022年；Saroja等人，2022年）。TREM2的表達與小膠質細胞激活和Aβ清除密切相關，突顯了其在AD發病機制中的重要性。基于淋巴系統的治療在改善阿爾茨海默病方面取得了顯著成果。深部頸靜脈-淋巴管吻合術和顱內轉移手術通過改善淋巴系統功能為AD治療提供了新的可能性（Chen等人，2026年）。
阿爾茨海默病（AD）的病理過程與大腦中廢物的積累密切相關，淋巴系統的發現徹底改變了我們對大腦清潔機制的理解（Rajna等人，2019年）。這個由星形膠質細胞的AQP4水通道主導的液體流動網絡不僅承擔著清除Aβ和tau等病理蛋白的關鍵任務（Gómez等人，2024年），還通過調節代謝微環境和神經免疫通訊成為維持大腦健康的三重支柱。值得注意的是，淋巴功能在衰老過程中顯著下降（Zhang等人，2025年），并且與AD的遺傳風險因素（如APOEε4）直接相互作用（Dagum等人，2025年），這表明它可能是連接衰老和神經退行過程的核心樞紐。本文將系統分析淋巴系統功能障礙在AD發病機制中的驅動作用，并探索針對該系統的新診斷和治療方法。旨在為老年健康領域的研究人員和臨床醫生提供有價值的參考，共同推動AD預防和治療研究的進展。
時間線突出了從最初識別神經病理學特征到提出核心假設以及第一代療法獲批的主要發現。還包括近幾十年來關于APOE4、小膠質細胞和淋巴系統作用的關鍵發現。（AChEI：乙酰膽堿酯酶抑制劑；APP：淀粉樣前體蛋白；Aβ：β-淀粉樣蛋白）。
章節摘錄
阿爾茨海默病的發病機制
阿爾茨海默病（AD）的發病機制復雜且多因素，涉及多個相互關聯的病理過程。主要假設包括：
淋巴系統的組成
淋巴系統代表了一個動態的三階段清除機制，包括流入、主體流動和流出階段。
在流入階段，腦脊液（CSF）通過動脈周圍的Virchow-Robin間隙滲透到腦實質中。這一過程由動脈的脈動壓力和位于星形膠質細胞末端的極化aquaporin 4（AQP4）驅動。AQP4介導的水分子流入產生了滲透梯度，
AD中淋巴途徑的結構和功能改變
淋巴系統的功能障礙已成為阿爾茨海默病（AD）病理級聯反應的核心。跨模式的人類研究、遺傳證據和尸檢結果共同描繪了從“清除失敗”到“蛋白質沉積”再到“認知衰退”的因果鏈。首先是神經影像學與體液生物標志物在體內捕獲之間的“功能差距”。動態增強MRI（DCE-MRI）首次提供了體內證據，表明釓對比劑的清除
基于淋巴系統的AD診斷和治療策略
AD生物標志物對于無癥狀AD的早期診斷至關重要，并已被納入臨床標準和試驗設計中（表1）。這些生物標志物的動態變化與淋巴清除能力的下降密切相關。最初，CSF中Aβ42的減少和淀粉樣蛋白PET信號的升高與淋巴流入受損相吻合。隨后，磷酸化tau的增加和FDG-PET代謝降低與淋巴系統功能下降相一致，這阻礙了tau的清除和傳播。結論與討論
阿爾茨海默病的復雜病理機制長期以來一直集中在傳統的假設上，如Aβ沉積和Tau蛋白過度磷酸化。本文系統地整合了新興的淋巴系統理論，揭示了其在AD發生和發展中的核心作用，即作為“大腦清道夫”的角色，并連接了神經炎癥、血管功能障礙和膠質細胞調節等多條途徑，為理解AD提供了統一的框架。
淋巴系統
CRediT作者貢獻聲明
Manyv Zheng：撰寫——初稿，正式分析，數據管理。Wenya Su：撰寫——審閱與編輯，方法學，正式分析。Luyao Tian：撰寫——審閱與編輯，方法學。Wenyuan Gao：撰寫——審閱與編輯。
資助
本研究得到了中央政府層面的重點項目（編號2060302）、國家中醫藥管理局的創新團隊和人才培養計劃（編號ZYYCXTD-D-202005）以及國家自然科學基金（編號81872956；82173929）的支持。
利益沖突聲明
作者聲明他們沒有已知的競爭性財務利益或個人關系可能影響本文所述的工作。
