《Brain Research Bulletin》：Edaravone Dexborneol Promotes Oligodendrocyte Precursor Cell Proliferation and Differentiation to Repair White Matter and Improve Long-Term Outcomes after Ischemic Stroke
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為解決缺血性腦卒中后白質損傷修復難題及評估臨床常用神經保護劑依達拉奉右莰醇（EDB）的長期療效，研究者開展了一項整合臨床隊列與動物模型的綜合研究。結果顯示，EDB治療不僅能改善患者白質纖維的局部完整性（如FA值提升）和全局腦網絡連接（富俱樂部組織增強），還能在動物模型中通過激活Akt/mTOR信號通路，促進OPC的增殖與分化，從而增強髓鞘再生、修復白質損傷，并最終改善感覺運動與認知功能的長期預后。該研究首次系統揭示了EDB促進腦梗死后白質修復的新機制，為其臨床應用拓展了重要依據。
想象一下，大腦中的信息高速公路——白質。它由包裹著絕緣層（髓鞘）的神經纖維構成，確保了神經信號的高速、精準傳輸。當腦卒中（中風）發生時，這條“高速公路”極易因缺血而受損，導致“絕緣層”脫落（脫髓鞘），信號傳輸中斷。這就是缺血性腦卒中后常見的白質損傷（WMI），它是導致患者長期遺留感覺運動障礙、認知下降等嚴重后遺癥的關鍵原因之一。遺憾的是，過去的研究和治療大多聚焦于急性期搶救瀕死的神經元，對長期白質修復的關注遠遠不夠。那么，有沒有一種藥物，既能用于急性期治療，又能促進長期的“道路”修復呢？
臨床常用的神經保護劑依達拉奉右莰醇（Edaravone Dexborneol, EDB）進入了研究者的視野。它以其抗氧化和抗炎特性在急性期治療中占有一席之地，但其對卒中后長期白質修復究竟有無作用，機制又如何，一直是個謎。解開這個謎題，對于改善數百萬卒中患者的長期生活質量、減輕家庭與社會負擔，具有重大的臨床意義。為此，來自江蘇大學附屬醫院的研究團隊在《Brain Research Bulletin》上發表了一項整合臨床觀察與基礎實驗的深入研究，系統探討了EDB在促進白質修復、改善長期預后中的作用與機制。
為了回答上述問題，研究人員綜合運用了多種技術方法。在臨床層面，他們回顧性納入了73例首次左側基底節區梗死患者，分為常規治療組和加用EDB治療組，并在3個月后利用磁共振擴散張量成像（DTI）評估白質纖維的完整性（分數各向異性，FA值），并進行了富俱樂部（rich-club）腦網絡分析。在基礎研究層面，他們建立了小鼠大腦中動脈閉塞（MCAO）模型，在卒中后長達28天里，通過改良神經功能缺損評分（mNSS）、粘附移除測試、 Morris水迷宮和新物體識別測試等一系列行為學實驗評估感覺運動與認知功能恢復；同時，采用Luxol快藍（LFB）染色、髓鞘堿性蛋白（MBP）免疫熒光染色評估白質損傷與修復；并利用免疫熒光標記（PDGFRα+, CC1+, EdU+）和蛋白質印跡法（Western blot）在體內外探究了少突膠質前體細胞（Oligodendrocyte Precursor Cell, OPC）的增殖分化及其潛在的Akt/mTOR信號通路機制。
EDB改善腦梗死患者梗死周圍白質纖維和全局白質網絡連接
臨床研究結果顯示，在發病3個月時，與健康對照組和常規治療組相比，接受EDB治療的患者在左側前丘腦輻射、額橋束等多個關鍵白質束的FA值顯著更高，表明白質微結構完整性更好。更為重要的是，基于DTI的腦網絡分析顯示，常規治療組患者的富俱樂部連接（網絡核心樞紐間的連接）強度減弱，而EDB治療顯著增強了這種全局性的網絡整合能力。這提示EDB不僅能修復局部的“道路”損傷，還能優化整個大腦“交通網絡”的效率和連通性。
EDB改善MCAO小鼠長期的病理學與神經功能預后
在動物實驗中，連續給藥14天的EDB治療，顯著減輕了小鼠在卒中后28天時的大腦萎縮和腦組織缺損。行為學測試一致表明，EDB治療組小鼠的神經功能缺損評分更低，感覺運動功能（粘附移除時間縮短）和認知功能（新物體識別辨別指數、水迷宮目標象限停留時間增加）均得到顯著改善。
EDB減輕卒中后期MCAO小鼠的白質損傷
通過LFB染色和MBP免疫熒光染色直接觀察白質結構發現，MCAO模型小鼠的紋狀體（STR）和外囊（EC）區域髓鞘密度顯著降低，MBP+的髓鞘結構幾乎消失。而EDB治療顯著提升了這些區域的髓鞘密度和MBP熒光強度，表明白質損傷得到了有效緩解。
EDB促進MCAO后小鼠OPC的增殖
在卒中后第7天（OPC增殖高峰），免疫熒光染色顯示，MCAO模型小鼠梗死周圍皮層、紋狀體、外囊等區域的OPC標志物PDGFRα+細胞增多，而EDB治療使這一數量進一步大幅增加。同時，增殖標記物EdU與PDGFRα的共標實驗證實，EDB顯著增加了新增殖的OPC（EdU+PDGFRα+）數量。
EDB促進卒中后小鼠OPC向少突膠質細胞（OLs）分化
在卒中后第14天，檢測成熟少突膠質細胞標志物CC1。結果顯示，MCAO導致成熟CC1+細胞減少，而EDB治療使其數量顯著回升。EdU/CC1共標實驗進一步證明，EDB增加了由新增殖OPC分化而來的成熟少突膠質細胞（EdU+CC1+）的數量。
EDB通過Akt/mTOR信號通路促進卒中后小鼠的白質修復
機制探索發現，在卒中后第7天和第14天，EDB治療均能顯著增強小鼠梗死周圍紋狀體區域Akt（Thr308位點）和mTOR（Ser2481位點）的磷酸化水平，并激活其下游效應分子S6的磷酸化。這表明EDB激活了Akt/mTOR信號通路。
EDB通過Akt/mTOR信號通路促進原代OPC的增殖和分化
體外培養的原代OPC實驗為機制提供了直接證據。EDB處理促進了OPC的增殖（PDGFRα+細胞增多）和分化（CC1+細胞增多，MBP表達增強），并伴隨Akt/mTOR通路激活。而當使用通路抑制劑LY294002后，EDB的這些促進效應被完全抵消，證實EDB正是通過激活Akt/mTOR通路來發揮作用的。
本研究首次在臨床和實驗兩個層面，系統揭示了神經保護劑依達拉奉右莰醇（EDB）在缺血性腦卒中后白質修復中的新角色與新機制。結論部分明確指出，EDB治療與患者梗死周圍白質纖維完整性改善及全腦富俱樂部網絡連接增強相關。在機制上，EDB通過激活Akt/mTOR信號通路，有效促進了少突膠質前體細胞（OPC）的增殖和向成熟少突膠質細胞（OLs）的分化，從而推動髓鞘再生與白質修復，最終為感覺運動及認知功能的長期恢復奠定了結構基礎。
在討論中，作者強調了該研究的多重意義：其一，將EDB的獲益從急性期神經保護延伸至長期的腦結構修復與功能重塑，拓展了其臨床價值。其二，明確了促進OPC增殖分化是修復卒中后白質損傷的一個有效策略，而Akt/mTOR通路是其中關鍵靶點。其三，研究采用的從臨床影像學到動物模型再到細胞分子的“臨床-基礎”轉化研究模式，為全面評估藥物療效與機制提供了范本。當然，作者也客觀指出了研究的局限性，如臨床樣本量較小、隨訪時間僅3個月、動物實驗未納入雌性小鼠等，這些都為未來更深入的研究指明了方向。盡管如此，這項研究無疑為改善缺血性腦卒中患者的長期預后帶來了新的希望，提示EDB或可成為一種促進卒中后白質修復的潛力策略。
