高風險神經母細胞瘤是一種嚴重的臨床挑戰，其生存率低于50%。疾病復發最常見于遠處轉移部位，仍然是導致預后不良的主要因素，這突顯了需要針對復發驅動因素的療法。

本研究確定DNA-PKcs是影響神經母細胞瘤患者生存率和轉移復發的重要因素。我們評估了化療或放療與DNA-PKcs抑制聯合使用時，哪種治療方式能更有效地減少轉移負擔并預防復發。

集落形成實驗表明，已建立的神經母細胞瘤細胞系對單用多柔比星具有抗性，需要高劑量多柔比星與DNA-PKcs抑制聯合使用才能抑制其進展。相比之下，低劑量放療與DNA-PKcs抑制聯合使用能有效控制細胞系進展。當抑制劑在放療后4小時內給藥時，放療和DNA-PKcs抑制之間的協同作用最強。長期暴露于多柔比星和peposertib會促進耐藥細胞的出現，而長期暴露于放療與peposertib聯合使用則會破壞神經母細胞瘤細胞的自我更新能力，防止長期維持細胞系。在神經母細胞瘤轉移灶中，添加DNA-PKcs抑制可以提高療效，但會引起胃腸道副作用，并且無法徹底清除腫瘤；將其與低劑量分次放療聯合使用則可實現腫瘤完全消退，抑制腫瘤自我更新，并避免全身性不良反應。

我們的發現表明，DNA-PKcs水平升高與患者預后不良相關，并顯示低劑量放療與peposertib聯合使用能有效抑制神經母細胞瘤的自我更新，從而表明DNA-PKcs是轉移復發的主要中介因子，支持將放療與DNA-PKcs抑制聯合使用作為治療復發或難治性高風險神經母細胞瘤的有效策略。