《Cancer Letters》：MUC15 Loss Promotes Perineural Invasion in Pancreatic Cancer by Activating the IGF1R/STAT3/NGF Pathway
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胰腺癌神經侵襲（PNI）受MUC15調控，其通過抑制IGF1R/STAT3信號軸減少NGF分泌，而MUC15缺失激活該軸并促進上皮間質轉化（EMT），形成PNI的分子機制及靶向治療潛力被揭示。
Simei Zhang | Tao Qin | Shuai Wu | Zeen Zhu | Wunai Zhang | Yiqun Song | Wanzhen Wei | Ruiqi Cao | Dongmei Liu | Haoyang Zhu | Jianpeng Li | Yangyang Yue | Weikun Qian | Yaomin Zhu | Zheng Wang
西安交通大學第一附屬醫院麻醉科與腦科學中心，中國西安 710061
摘要
神經周圍侵犯（PNI）是一個關鍵但尚未被充分理解的現象，它顯著影響胰腺導管腺癌（PDAC）的預后，而胰腺導管腺癌以其極低的生存率而臭名昭著。盡管PNI被認為是胰腺癌的一個標志，但其背后的分子機制仍然復雜且尚未完全明確。最近關于腫瘤-神經相互作用的研究強調了糖萼成分，特別是黏蛋白15（MUC15），在調節神經侵犯中的作用。在本研究中，我們發現MUC15的缺失通過激活IGF1R/STAT3/NGF信號軸來促進PNI。具體來說，MUC15表達的減少削弱了其與IGF1R的相互作用，導致受體泛素化減少和磷酸化增加，進而激活STAT3信號通路并促進NGF的轉錄和分泌。MUC15的缺失還促進了上皮-間質轉化（EMT），并改變了與腫瘤微環境的相互作用，進一步促進了神經侵犯。重要的是，藥物抑制IGF1R可以逆轉這些效應，這表明恢復MUC15表達或靶向IGF1R/STAT3–NGF通路可能成為限制胰腺癌中PNI的潛在治療策略。這些發現揭示了一條連接腫瘤內在信號通路、EMT和PDAC進展中神經微環境的新調控途徑。
引言
鑒于神經系統在調節人體功能（無論是健康狀態還是疾病狀態）中的重要作用，令人驚訝的是，它在癌癥中的關鍵作用直到最近才被充分認識。如果癌細胞能夠利用人體自身的神經通路來浸潤組織、逃避治療并更有效地擴散會怎樣？這種癌癥與神經系統之間的邪惡相互作用是一個新興領域——癌癥神經科學的關注焦點[1]、[2]。神經系統-癌癥相互作用可以調節諸如致癌、腫瘤生長、侵襲和轉移、治療抵抗以及免疫逃逸等關鍵過程[1]、[2]、[3]、[4]。神經周圍侵犯（PNI）——即癌細胞在腫瘤微環境中侵入并包圍神經——是胰腺導管腺癌（PDAC）的一個標志[1]、[3]、[5]。PDAC的5年總體生存率僅為11%[6]，尤其以PNI而聞名，盡管接受了積極治療，PNI仍會導致復發并惡化生存結果[5]、[7]、[8]、[9]、[10]。然而，PNI背后的分子機制復雜且多方面。理解PNI的復雜性不僅對于揭示PDAC的侵襲性至關重要，而且對于設計有效針對這一途徑的新治療策略也至關重要。
最近的研究開始強調癌相關糖萼的作用[11]。一個特別有前景的研究領域是利用選擇性黏蛋白蛋白酶（如StcE（StcE?E447D）[12]和雙正交標記技術[13]來修改糖萼結構，以實現癌癥的治療效果。黏蛋白15（MUC15）是一種屬于黏蛋白家族的跨膜糖蛋白[14]，是糖萼的關鍵組成部分——糖萼是一層覆蓋在細胞表面的密集糖蛋白-多糖復合物[14]。糖萼影響多種細胞表型，包括細胞黏附和抗黏附、轉移以及血管生理[15]。它還促進了受體（如受體酪氨酸激酶（RTKs）[16]、表皮生長因子受體（EGFR）[17]和整合素受體[16]、[18]）的聚集和功能組裝。此外，它還充當細胞-表面受體和傳感器，介導與轉移相關的信號[19]。盡管具有這些功能，MUC15在神經周圍侵犯（PNI）中的作用仍不完全清楚。
已經確定了一個涉及胰島素樣生長因子受體1（IGF1R）[20]和STAT3的關鍵信號通路，在PDAC中驅動PNI[21]、[22]。IGF1R通過自磷酸化被激活，從而啟動了幾條下游通路，包括STAT3信號通路[23]、[24]。STAT3被磷酸化后轉移到細胞核，在那里它促進與癌細胞存活、血管生成、轉移和免疫逃逸相關的基因轉錄[24]、[25]。這一信號通路也參與了侵襲-轉移級聯反應的啟動[24]。在PDAC中，神經生長因子（NGF）已被證明可以招募感覺神經進入腫瘤微環境，而神經生長的增加進一步促進了腫瘤進展[26]、[27]。此外，研究表明，交感神經-癌細胞相互作用會激活STAT3，進而上調NGF表達并促進PNI。抑制STAT3已被證明可以降低NGF水平，減少癌細胞的侵襲性，并抑制PNI[28]、[29]、[30]
然而，MUC15如何與IGF1R/STAT3通路相互作用以影響PNI的機制仍不清楚。在本研究中，我們發現MUC15通過促進IGF1R的泛素化和降解來抑制PNI，從而抑制下游STAT3的激活并減少NGF的分泌。這些發現揭示了MUC15限制PDAC中神經侵犯的新分子機制，并為未來的干預措施提供了潛在的治療靶點。
部分摘錄
胰腺癌中MUC15表達下調并與PNI相關
為了研究MUC15表達是否與胰腺導管腺癌（PDAC）的惡性程度相關，我們分析了PDAC和正常胰腺組織中的MUC15表達情況。臨床病理數據總結在補充表1中。免疫染色顯示，隨著PDAC腫瘤-淋巴結-轉移（TNM）階段的進展，MUC15表達逐漸下降（圖1a、b）。
為了檢測人類胰腺癌組織中MUC15和神經生長因子（NGF）的空間表達情況
材料與方法
倫理批準和參與同意。所有動物實驗均遵循西安交通大學健康科學實驗室動物中心批準的方案，并由機構審查委員會監督。涉及人類樣本的研究獲得了西安交通大學第一附屬醫院研究倫理委員會的批準。
作者貢獻聲明
Wanzhen Wei：項目管理、研究。
Yiqun Song：可視化、方法學、研究。
Zeen Zhu：監督、軟件、項目管理。
Zheng Wang：寫作-審稿與編輯、可視化、監督、資金獲取、概念化。
Shuai Wu：寫作-審稿與編輯、方法學、數據管理。
Yaomin Zhu：寫作-審稿與編輯、可視化、監督、概念化。
Tao Qin：寫作-審稿與編輯、軟件、方法學、研究。
利益沖突聲明
作者聲明沒有利益沖突。
致謝
本工作得到了國家自然科學基金（82303455, 82372895, 82203177, 82400759, 82103563）、陜西省重點研發計劃（編號2024SF2-GJHX-03）以及陜西省青年科技之星計劃（編號2025ZC-KJXX-126）的支持。
