本研究成功將常用于人類遺傳學研究的遺傳相關性(r_g)估計方法——海斯曼-埃爾頓(Haseman-Elston)回歸——應用于多樣性遠交(DO)小鼠。通過對來自11項獨立研究、總計7,233只小鼠的7,233個表型進行分析，研究者構建了一個龐大的遺傳相關性圖譜。研究發現，在DO小鼠中，許多復雜性狀的遺傳基礎對飲食干預的敏感性高于對年齡的敏感性，揭示了顯著的基因-環境(GxE)互作。通過基于遺傳相關性模式對表型進行聚類，研究形成了383個遺傳上相關的“薈萃表型”，并對其進行整合分析，極大地增強了對數量性狀基因座(QTL)的檢測效力。

基于遺傳相似性對表型進行分層聚類，并通過最大化薈萃表型的遺傳力(h²)，研究確定了進行聯合分析的理想聚類水平(k=383)。對由此生成的383個薈萃表型進行全基因組QTL掃描，在嚴格的統計顯著性閾值下，共發現了884個QTL。這些QTL平均解釋了相應薈萃表型40.36%的可遺傳表型方差，充分證明了利用遺傳相關性整合跨研究數據以提升遺傳作圖效力的強大優勢。

研究者深入分析了來自三個獨立研究(DRiDO, Harrison, Shock)的小鼠壽命數據。盡管不同研究間的壽命遺傳相關性有限，但通過薈萃分析仍重現了先前報道的壽命相關QTL，如染色體12和18上的位點。有趣的是，遺傳相關性分析顯示，壽命的遺傳學與免疫細胞組成（如自然殺傷細胞、B細胞、T細胞的活化狀態）的遺傳學存在更強的相關性，而與衰弱指數的遺傳學關聯較弱。通過等位基因效應相關性分析，研究者發現染色體12和18上的壽命QTL與影響免疫細胞活化/靜止比率的QTL共享相同的遺傳效應，提示免疫系統相關基因的變異是驅動DO小鼠壽命差異的關鍵因素。在候選基因中，Rnf125（在NK細胞中高表達）和Erh、Srsf5、Rbm25、Zfp36l1（在多種免疫細胞中表達）等基因被識別。

通過基因分型和表型分析，研究者評估了手動衰弱指數(MFI)、數字化衰弱指數(DFI)及其各組分與壽命的遺傳關聯。盡管兩種衰弱指數本身具有顯著的遺傳相關性，但它們與壽命的遺傳相關性較弱。對31個可遺傳的衰弱相關表型進行聚類分析后，僅有少數幾個衰弱表型簇（如與筑巢行為、被毛質量、體溫和曠場行為相關的簇）顯示出與壽命有中等程度的遺傳相關性。這表明，雖然衰弱指數能捕捉到一些與衰老相關的遺傳變異，但其與壽命的遺傳基礎重疊有限。

研究者對116只DO小鼠的主動脈組織進行了組織學分析，獲得了26個與細胞外基質相關的表型。基于遺傳相關性將這些表型聚類為7個薈萃表型，分別代表彈性蛋白厚度/面積、彈性蛋白層數、彈性蛋白斷裂/曲折度等。薈萃分析在這些簇中鑒定出17個QTL。其中，一個影響彈性蛋白斷裂的QTL定位于包含Cdkn2a基因的區域，該基因此前已在人類全基因組關聯研究中被報道與壽命和心血管疾病相關。另一個影響彈性蛋白層數的QTL被精確定位于單基因Sorcs1。此外，研究者還利用外部心臟組織轉錄組數據，通過比較QTL與表達數量性狀基因座(eQTL)的等位基因效應，進一步驗證了如Cdkn2a等候選基因。

在另一項針對240只小鼠（包括124只C57BL/6J和116只DO小鼠）的研究中，研究者通過微型計算機斷層掃描(μCT)和組織學染色獲得了79個肺部功能與結構表型。對其中49個可遺傳表型進行聚類和薈萃分析，鑒定出32個QTL。重點關注了兩個與高密度組織體積和體素強度相關的μCT表型簇，這些表型可能反映肺部炎癥或腫瘤發生。候選基因分析揭示了一系列與肺神經內分泌細胞(PNEC)生物學密切相關的基因：包括在PNEC中特異性表達的鉀離子通道基因Kcnh2、Kcnh8和Kcnk9；以及調控胰島素樣生長因子2(IGF2)生物利用度的基因Pappa2和Igf2bp1。IGF2信號通路已知可影響PNEC的干細胞活性，而PNEC被認為是小細胞肺癌的可能前體細胞。這些發現強烈提示PNEC的信號傳導和/或分化是驅動多種肺部病理表型的關鍵因素。

本研究成功地將遺傳相關性分析框架應用于DO小鼠研究領域，為整合分散的、獨立進行的研究數據提供了有力工具。構建的遺傳相關性網絡和由此驅動的跨研究薈萃分析，不僅極大地提升了QTL發現的統計效力，還為我們深入理解壽命、免疫、主動脈及肺部健康等復雜生理過程的共享遺傳結構開辟了新途徑。隨著更多DO小鼠多組學數據的產生與公開共享，此方法有望在更廣泛的生物學領域催生新的發現，使DO小鼠模型在解析復雜性狀遺傳機制方面發揮出與人類群體遺傳學研究相媲美的作用。