《Molecular Psychiatry》：Examining glycation as a mediator linking bullying to psychotic experience and depressive symptom in adolescents
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欺凌受害是青少年期常見的社會應(yīng)激源，與后續(xù)精神健康問題風險增加密切相關(guān)。為揭示其中的生物學機制，研究人員基于東京青少年隊列（TTC），探討了晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）的代表性生物標志物pentosidine是否在欺凌與后續(xù)精神病性體驗和抑郁癥狀之間起中介作用。研究證實，欺凌受害可升高pentosidine水平，后者介導了欺凌與后續(xù)精神癥狀的部分關(guān)聯(lián)，揭示了社會應(yīng)激可能通過加速衰老（糖化）影響青少年精神健康的潛在新路徑。
在青少年時期，被同伴欺凌的經(jīng)歷并不少見，這種社會心理應(yīng)激如同在成長路上投下的陰影。大量研究證實，童年期的不良經(jīng)歷，包括欺凌，會顯著增加個體日后罹患精神分裂癥和抑郁癥等精神障礙的風險。然而，一個關(guān)鍵的科學謎題一直懸而未決：社會性的心理創(chuàng)傷，是如何轉(zhuǎn)化為大腦和身體內(nèi)部的生物學變化，最終導致精神癥狀的呢？換言之，在“欺凌”這個社會因素與“精神疾病”這個健康結(jié)局之間，是否存在可測量的、具有因果解釋力的生物學“橋梁”或“中介”？找到這樣的生物學媒介，不僅有助于深入理解疾病機制，還可能為預(yù)防和干預(yù)提供全新的靶點。
以往的研究多聚焦于炎癥、應(yīng)激激素等通路，但近期，一類名為晚期糖基化終末產(chǎn)物（Advanced Glycation End-products, AGEs）的物質(zhì)進入了研究者的視野。AGEs是糖類、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)發(fā)生非酶促糖化反應(yīng)形成的促炎、促氧化化合物，會隨著年齡增長在體內(nèi)累積，是加速衰老和相關(guān)疾病（如心血管病）的生物標志物。其中，pentosidine是AGEs的一個代表性生物標志物。有趣的是，已有研究發(fā)現(xiàn)，成年精神分裂癥患者和抑郁癥患者的體內(nèi)，AGEs或pentosidine的水平異常升高。這就引出了一個大膽的假設(shè)：青少年時期遭遇的強烈社會應(yīng)激（如欺凌），是否會通過影響體內(nèi)的糖化應(yīng)激（carbonyl stress）水平，具體表現(xiàn)為升高pentosidine，進而“催化”了日后精神問題的發(fā)生？為了驗證這一假設(shè)，一項發(fā)表在《Molecular Psychiatry》雜志上的研究展開了深入探索。
研究者開展了一項設(shè)計嚴謹?shù)那罢靶躁犃醒芯浚诵臄?shù)據(jù)來源于東京青少年隊列（Tokyo Teen Cohort, TTC）。該研究招募了3158名青少年參與者，并在他們12歲、14歲和16歲時分三個時間點收集數(shù)據(jù)。研究的關(guān)鍵在于通過因果中介分析框架，在控制了大量潛在混淆因素（包括基線癥狀和pentosidine水平）后，檢驗“12歲時的欺凌受害”是否通過“14歲時的pentosidine水平”影響“16歲時的精神病性體驗和抑郁癥狀”。主要技術(shù)方法包括：使用父母填寫的長處與困難問卷（SDQ）評估欺凌受害；收集晨尿樣本，采用高效液相色譜法（HPLC）測定尿液中的pentosidine濃度；使用青少年精神病性癥狀篩查問卷（APSS）評估精神病性體驗，使用簡短情緒感受問卷（SMFQ）評估抑郁癥狀；并應(yīng)用基于R語言的CMAverse軟件包進行復雜的因果中介分析，以量化pentosidine的中介效應(yīng)比例。
研究結(jié)果
欺凌受害與pentosidine水平
分析顯示，在12歲時遭受欺凌的青少年，在14歲時尿液中的pentosidine水平顯著高于未遭受欺凌的青少年。在調(diào)整了年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、基線pentosidine水平、智商、家庭收入以及其他一系列社會心理協(xié)變量后，這種關(guān)聯(lián)仍然穩(wěn)健且具有統(tǒng)計學意義。這首次證明，社會心理應(yīng)激（欺凌）與一種促進衰老的生物學標志物（pentosidine）升高存在前瞻性關(guān)聯(lián)。
Pentosidine與精神健康問題
進一步分析發(fā)現(xiàn)，14歲時較高的pentosidine水平，能夠顯著預(yù)測16歲時更嚴重的精神病性體驗和更嚴重的抑郁癥狀。即使在控制了基線時的精神癥狀水平以及其他眾多協(xié)變量后，這種關(guān)聯(lián)依然存在。這表明pentosidine不僅是衰老的標志，也可能直接或間接地參與了精神病理過程。
Pentosidine在欺凌與精神癥狀關(guān)聯(lián)中的中介作用
因果中介分析得出了本研究的核心發(fā)現(xiàn)：pentosidine在欺凌受害與后續(xù)精神癥狀的關(guān)聯(lián)中起到了顯著的中介作用。具體而言，pentosidine中介了欺凌與精神病性體驗之間28.0%的關(guān)聯(lián)，以及欺凌與抑郁癥狀之間19.2%的關(guān)聯(lián)。分析計算出的總間接效應(yīng)值為正且置信區(qū)間不包含0，支持了其中介效應(yīng)的顯著性。此外，敏感性分析（如將pentosidine二分類、排除特定協(xié)變量）和按性別分層分析的結(jié)果基本一致，增強了研究發(fā)現(xiàn)的穩(wěn)健性。
研究結(jié)論與討論
本研究首次提供了前瞻性證據(jù)，表明代表糖化應(yīng)激和加速衰老的生物標志物pentosidine，可能是連接青少年期欺凌受害與后期精神病性體驗及抑郁癥狀的一個關(guān)鍵生物學媒介。欺凌可能通過某種尚未完全闡明的分子機制（如持續(xù)應(yīng)激導致的糖代謝異常、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激）引發(fā)pentosidine水平升高。而升高的pentosidine作為一個上游化合物，可能通過促進炎癥（如釋放白細胞介素-6）、加劇氧化應(yīng)激、甚至導致大腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)異常和認知損害，最終增加了精神癥狀的風險。
這一發(fā)現(xiàn)具有多重重要意義。首先，它將社會心理應(yīng)激與細胞水平的衰老生物學直接聯(lián)系起來，提出了“社會應(yīng)激可能從青少年時期就開始加速生物衰老”的新觀點，為理解精神障礙患者普遍存在的早衰和共病高軀體疾病風險提供了新視角。其次，pentosidine作為一個可測量的生物標志物，為識別欺凌后易出現(xiàn)精神健康問題的高風險青少年提供了潛在的客觀指標。最重要的是，它提示了全新的干預(yù)方向。既然生活方式干預(yù)（如健康飲食、體育鍛煉）已被證明可以降低pentosidine水平并有益于精神健康，那么未來或可設(shè)計針對降低糖化應(yīng)激的干預(yù)措施，來緩解甚至阻斷欺凌帶來的長期負面影響。此外，直接針對pentosidine或其通路的藥物干預(yù)也值得探索。
當然，研究也存在局限，如欺凌僅由家長報告，未評估其嚴重度和主觀影響；中介分析基于統(tǒng)計假設(shè)，雖經(jīng)嚴密控制仍無法完全排除未測混雜；研究人群來自日本大都市，結(jié)論外推需謹慎。盡管如此，這項研究無疑開辟了一個富有前景的研究方向：從“糖化應(yīng)激”這一新穎的生物學視角，深入探究社會逆境如何“刻入”生物學，并最終影響心智健康。未來研究需要進一步揭示社會應(yīng)激升高pentosidine的具體分子機制，并在不同文化和人群中驗證這一發(fā)現(xiàn)，最終推動開發(fā)基于生物標志物的精準預(yù)防策略。
