《Nature Aging》：Subtyping Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease using longitudinal electronic health records
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本文為應對神經退行性疾病顯著的臨床異質性對非選擇性治療策略構成的挑戰，研究人員利用大規模英國電子健康記錄數據，應用Transformer框架進行無監督聚類分析，成功識別并驗證了阿爾茨海默病和帕金森病各五種具有不同共病模式、癥狀軌跡、預后及遺傳特征的亞型。研究揭示了跨疾病的代謝-炎癥和血管-精神病學等共享表型，為早期、生物學信息驅動的分型及未來靶向干預提供了可擴展框架。
隨著年齡的增長，神經退行性疾�。∟DDs）如阿爾茨海默�。ˋD）和帕金森病（PD）已成為日益嚴峻的公共衛生挑戰。AD正迅速成為二十一世紀最具致殘性和耗費高昂的疾病之一，而PD是第二大常見的神經退行性疾病。兩者在臨床表現和疾病軌跡上均存在顯著的異質性，這給診斷、預后判斷以及治療藥物的開發帶來了巨大困難，常常導致疾病修飾干預措施的失敗。因此，將AD和PD細分為更同質的亞型，以改善預后準確性和加速發現個性化療法，已成為研究熱點。然而，現有的亞型研究通常面臨樣本量小、缺乏外部驗證、過度依賴發病后特征以及臨床與遺傳數據孤立分析等局限性。隨著大規模電子健康記錄（EHRs）的發展以及機器學習技術的進步，為復雜疾病的亞型分析開辟了新的機遇。
為了應對這些挑戰，Lian及其同事在《Nature Aging》上發表了一項研究。他們利用英國兩個大型隊列——臨床實踐研究數據鏈（Clinical Practice Research Datalink，CPRD）Aurum和英國生物樣本庫（UK Biobank）——超過10萬名患者的縱向電子健康記錄數據，應用了一個基于Transformer的無監督聚類框架，旨在識別、驗證并描述AD和PD的亞型。這項研究整合了常規收集的臨床數據與遺傳分析，旨在提供一個可擴展的框架，為神經退行性疾病的未來靶向干預奠定基礎。
研究人員開展這項研究主要運用了幾個關鍵技術方法：首先，研究設計依賴于兩個大規�？v向隊列（CPRD Aurum和UK Biobank），利用患者診斷前的完整電子健康記錄作為輸入。其次，采用基于Transformer的深度學習模型對時間戳化的醫療事件序列進行表示學習，將每位患者的醫療史轉化為向量表征。接著，使用K-means聚類算法對生成的向量進行聚類，并通過預測強度分析確定最佳亞型數量（五個）。最后，通過生存分析、共病圖譜、癥狀軌跡分析以及遺傳風險評分（PRS）和單核苷酸多態性（SNP）關聯分析，對識別出的亞型進行多維度驗證和生物學解釋。
研究結果
研究設計與患者特征
研究主要使用CPRD Aurum作為主要數據源，UK Biobank作為外部驗證集。最終，來自CPRD和UK Biobank的共計113,545名AD患者和45,825名PD患者被納入分析�；颊咛峁┝碎L期（中位數約18-35年）的診斷前觀察期記錄。
模型驗證與聚類穩定性
利用Transformer模型將患者診斷前的EHR數據轉化為向量表示，并通過K-means聚類。使用預測強度閾值≥0.95的標準，確定了對AD和PD各五個亞型（簇）。t-SNE圖顯示了清晰的簇分離，且與基線模型相比，Transformer方法在聚類穩定性和可重復性上表現顯著更優。
阿爾茨海默病與帕金森病的五種亞型
研究人員根據主要的臨床和遺傳特征為每個亞型分配了描述性標簽。
對于AD，五個亞型包括：經典晚發型（簇1）、血管相關型（簇2）、神經精神主導型（簇3）、代謝-炎癥型（簇4）和感覺運動型（簇5）。
對于PD，五個亞型包括：經典遺傳型（簇1）、血管相關型（簇2）、嚴重神經精神型（簇3）、代謝-炎癥型（簇4）和心血管-運動型（簇5）。
各亞型在人口統計學、醫療就診頻率等方面存在差異，但全科醫生（GP）層面的影響很小。
死亡率與住院率
不同亞型在5年全因死亡率和疾病相關住院率上存在顯著差異。對于AD和PD，簇1（經典/經典遺傳型）的死亡率和住院率均最低。而AD的簇5（感覺運動型）和PD的簇5（心血管-運動型）死亡率及住院率最高。在調整了人口統計學和醫療使用差異后，亞型與死亡風險的關聯依然穩健。
亞型特異性共病
通過熱圖和加權判別分數（WDS）分析了各亞型的共病特征。例如，AD的簇2以原發性高血壓（94%患者）為主導；簇4糖尿病患病率極高（97%）；簇5則心血管疾病突出。PD的共病模式與AD高度相似，顯示出跨疾病的共享模式，如血管、代謝特征等。
亞型特異性疾病相關癥狀模式
分析了診斷前后各5年（共10年）的癥狀軌跡。AD的簇3表現出最高的抑郁和焦慮發生率，且認知功能（通過簡易精神狀態檢查，MMSE評估）下降更快。AD的簇4和簇5則有突出的運動障礙（如跌倒、凍結步態）。PD的簇3表現出最嚴重的PD癥狀，包括更高的焦慮抑郁、運動癥狀以及更早出現的震顫。PD的簇4和簇5則表現出更高的認知障礙和癡呆患病率。
亞型的遺傳學解釋
通過多基因風險評分（PRS）分析發現，所有AD和PD亞型的疾病特異性PRS均顯著高于對照組。值得注意的是，AD的簇4（代謝-炎癥型）的AD-PRS顯著低于其他簇，而簇1（經典晚發型）的AD-PRS則顯著高于其他簇。PD的簇3和簇4的PD-PRS顯著低于其他簇。此外，其他疾病的PRS也與各亞型的主導共病特征相符，例如AD簇2的高血壓和卒中風險升高，簇4的糖尿病風險升高等。
通過單核苷酸多態性（SNP）分析發現，在AD中，簇4（代謝-炎癥型）攜帶載脂蛋白E ε4等位基因（APOE4）的風險較低，而攜帶載脂蛋白E ε2等位基因（APOE2）的風險較高；簇1（經典晚發型）則與ATP結合盒轉運蛋白A7基因（ABCA7）的風險變異相關。在PD中，簇2（血管相關型）顯示富含亮氨酸重復激酶2基因（LRRK2）風險變異的趨勢，而簇4（代謝-炎癥型）中APOE4等位基因頻率相對較低。
結論與討論
本研究利用大規�？v向電子健康記錄數據和基于Transformer的框架，成功識別了AD和PD各五種可重復的亞型。這些亞型具有獨特的共病模式、癥狀軌跡、預后和遺傳特征。研究的關鍵發現在于揭示了跨AD和PD的共享臨床模式，例如代謝-炎癥表型和血管-精神病學表型，這可能反映了神經退行性過程中共同的系統性疾病風險機制。此外，研究識別了高遺傳易感性但臨床進展相對平緩的“韌性”亞型（如AD和PD的簇1），以及伴有嚴重心血管/運動功能障礙的高風險亞型（如兩病的簇5）。
這些發現將臨床表型與遺傳背景聯系起來，例如，AD中血管負擔與APOE4的共存支持了“混合性癡呆”的概念；代謝-炎癥亞型（簇4）盡管遺傳風險較低，卻表現出侵襲性的疾病進程，強調了系統性代謝紊亂在神經退行過程中的潛在作用。神經精神亞型（簇3）則凸顯了早期精神健康管理的重要性。
該研究的優勢在于利用了真實的、大規模的縱向臨床數據，并進行了內部和外部驗證。然而，其局限性包括依賴臨床診斷代碼而非生物標志物確認的診斷、癥狀記錄可能不完整、認知測試數據稀疏以及可能存在檢測偏倚。
總之，這項研究提供了一個基于常規電子健康記錄數據的、可擴展的疾病亞型分析框架。它加深了我們對AD和PD臨床異質性的理解，揭示了潛在的跨疾病機制，并為未來整合多模態生物標志物、實現神經退行性疾病的早期風險分層和精準醫療干預奠定了基礎。
