《Current Opinion in Chemical Biology》：Signaling lipids: Molecular targets for targeted therapies
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脂質信號傳導機制及其在疾病治療中的應用研究進展，重點綜述了前列腺素、S1P等已知信號分子的生理作用及已臨床應用，以及神經退行性疾病和自身免疫疾病相關的新興脂質介質。強調代謝酶與受體研究的重要性，并探討復雜信號網絡中藥物特異性與療效的挑戰及未來方向。
Aakash Chandramouli|Siddhesh S. Kamat
印度科學教育與研究學院生物系，Homi Bhabha路，Pashan，Pune 411008，馬哈拉施特拉邦，印度
脂質生物學的最新進展改變了我們對脂質的認知，將其視為動態的信號傳導介質，而不僅僅是結構或能量儲存分子。多年來，已經鑒定出多種類型的信號脂質，并且發現它們通過與特定受體的相互作用來調控關鍵的生理過程。此外，對這些信號脂質的代謝酶的鑒定和表征加深了我們對它們所調控的生理途徑的理解。對于某些類型的信號脂質，這些發現已經轉化為臨床批準的治療方法，而新興的脂質介質則為多種人類疾病的研究提供了令人興奮的新靶點。當前的研究重點在于解析脂質信號網絡的復雜性和相互作用，以提高治療的特異性和有效性。在這篇綜述中，我們簡要總結了在開發用于已進入臨床應用的信號脂質的新藥物以及與人類疾病直接相關的新興脂質介質方面所取得的最新進展。
引言
脂質是結構多樣、功能多樣的生物分子，在維持細胞穩態中起著關鍵作用[1]。傳統上，它們被認為是生物膜的關鍵組成部分：確保細胞完整性、區室化以及流動性；同時作為能量儲存的場所。然而，除了這些經典功能之外，脂質還表現為參與復雜信號網絡的動態分子，這些網絡調節細胞內和細胞間的通訊[2,3]。其中一類特殊的脂質被稱為“信號脂質”，它們像激素一樣具有生物活性，能夠通過與特定細胞蛋白（如受體、整合素和離子通道）的相互作用來調節多種生理過程[1,4,5]。通過這些脂質-蛋白質相互作用，信號脂質調控著細胞增殖和修復、免疫細胞功能、神經傳導、器官間通訊甚至細胞凋亡等基本生物事件。
異常的脂質信號傳導越來越被認為是多種病理狀態的標志。脂質代謝酶和/或受體活性的失調會破壞正常的信號級聯反應，從而導致慢性炎癥、代謝綜合征、神經退行性疾病、自身免疫性疾病以及各種形式的癌癥等人類疾病[1,4]。因此，理解脂質信號傳導機制已成為生物醫學研究的重點，為疾病干預提供了新的治療途徑。近年來，脂質組學、化學生物學和結構生物學的進步加速了調控脂質介導的信號傳導的受體和酶的鑒定[3]。特別是，關鍵信號脂質的代謝酶及其相關受體的發現為揭示它們的多種生理功能及其與各種人類疾病的關聯提供了機制框架。
針對脂質信號傳導途徑的藥物策略在過去二十年里取得了顯著進展。這些策略包括調節受體活性的小分子調節劑或抑制調控脂質合成、降解或周轉的關鍵代謝酶的藥物。此外，目前還有努力致力于開發選擇性調節劑，以便在劑量依賴性基礎上精細調節脂質信號網絡，同時避免在人體疾病中產生脫靶效應。本文旨在總結針對信號脂質的治療策略的最新進展。具體來說，我們重點介紹了主要的信號脂質類別、目前正在利用的分子靶點以及正在進行臨床評估的具體藥物實例。最后，我們簡要討論了脂質信號通路之間的復雜相互作用，強調了在這些高度相互連接的網絡中實現治療選擇性的挑戰，并概述了設計下一代針對脂質信號通路的治療藥物的前景方向。
部分摘要
前列腺素
20世紀30年代前列腺素的發現標志著脂質生物化學的一個轉折點，使其成為首個被認可的信號脂質類別[6]。最初發現前列腺素是能夠引起子宮收縮的化合物，隨后發現它們在多個器官系統中具有廣泛的生理效應。隨著時間的推移，已經鑒定出多種前列腺素（圖1），每種前列腺素在炎癥和血管穩態等方面具有獨特但相互重疊的作用。
與人類疾病相關的信號脂質
除了S1P和lyso-PA之外，過去二十年里，溶血磷脂酰絲氨酸（lyso-PS）（圖3）也成為另一種與人類疾病直接相關的信號脂質。溶血磷脂酰絲氨酸是由特定脂肪酶對磷脂酰絲氨酸進行酶促分解產生的，已知它通過G蛋白偶聯受體（GPCRs）和Toll樣受體（TLRs）進行信號傳導[64,65]。溶血磷脂酰絲氨酸的代謝和信號傳導失調現已被證實與多種神經退行性疾病和自身免疫性疾病有關[64]。因此，總結與未來展望
信號脂質已成為細胞通訊的重要調節因子，其功能超出了脂質傳統的結構和代謝作用。像前列腺素、S1P、內源性大麻素和磷脂這樣的關鍵脂質類別通過受體介導的途徑調控炎癥、免疫和神經信號等生理過程。針對這些脂質的治療已經帶來了獲批的藥物。同時，像溶血磷脂酰絲氨酸（lyso-PS）、FAHFAs等新興的脂質介質也在研究中受到關注。
資助
S.S.K. 獲得了印度政府頒發的SwarnaJayanti獎學金（資助編號：SB/SJF/2021-22/01）。A.C. 則獲得了IISER Pune提供的研究生獎學金。
利益沖突聲明
作者聲明他們沒有已知的財務利益或個人關系可能影響本文報告的工作。
