芳基有機磷阻燃劑，尤其是TPHP和TOCP，常被用作塑料、消費品和工業產品的添加劑（Hao等人，2019；Vermeulen、Schymanski、Barabási和Miller，2020）。它們的廣泛應用導致在全球水生環境中頻繁檢測到這些化合物。在典型條件下，這兩種化合物的濃度相對較低，通常在表面水中為ng/L到μg/L之間（Estill、Slone、Mayer、Chen和La Guardia，2020；Q. Liu等人，2022）。雖然TOCP通常以微量存在（例如，在黃河中的濃度為ND–6.26 ng/L）（Han等人，2021），但TPHP在嚴重污染的河流中可以達到極高的濃度（例如，高達44 mg/L）（Vasseghian、Alimohamadi、Khataee和Dragoi，2022）。重要的是，這兩種化合物都具有顯著的生物累積潛力。對于TPHP，其在成年斑馬魚中的脂質重量基生物濃縮因子（BCFlw）范圍為1925至5474（Guowei Wang等人，2017）。TOCP的生物累積潛力更強，其BCF高達59888 L/kg•dw（在淡水蛤蜊Corbicula fluminea中測量），超過了歐洲化學品管理局對高生物累積化合物的閾值（≥ 5000 L/kg•dw）（Mata等人，2022）。這種環境中的普遍存在和持久性突顯了對水生生物的潛在毒性威脅，已有研究報道了它們的生殖和發育毒性、內分泌干擾、神經毒性和心臟毒性（X. Li等人，2025；Y. Li等人，2025；Schmandt、Diduff、Smart和Williams，2024；Yi、Qin、Li、Kong和Liu，2024；Q. Zhang等人，2023）。

然而，aryl-OPFRs的免疫毒性這一關鍵健康終點仍然是一個未充分探索的領域，阻礙了全面的生態風險評估。新興的證據，主要來自體外和哺乳動物研究，開始將TPHP暴露與免疫失調聯系起來。例如，TPHP已被證明通過激活TLR4介導的ERK/NF-κB通路來誘導巨噬細胞功能障礙（Lin等人，2023）。值得注意的是，環境流行病學研究還發現血清TPHP水平與Sjogren綜合征的發病率以及兒童2型炎癥生物標志物之間存在正相關（Liao等人，2023；Zeng等人，2023）。此外，在研究TPHP對大鼠和小鼠模型的神經毒性的研究中，也發現了同時發生的免疫損傷，如炎癥反應（Hogberg等人，2021；Ji等人，2022）。值得注意的是，我們之前的研究表明，盡管TPHP和TOCP在結構上相似，但它們對人類巨噬細胞產生了不同的免疫毒性效應：分別是免疫抑制和免疫刺激（X. Li、Li、Rao、Huang和Ma，2020）。這種矛盾挑戰了結構類似物引發相似生物活性的傳統毒理學范式。這種細胞水平的差異得到了早期體內研究的支持，這些研究表明TOCP在雞和小鼠中具有免疫抑制作用（Brinkerhoff、Sharma和Bourcier，1981；Foil、Chambers、Stinson和Glick，1980），并在我們的后續工作中與Rap1/mTOR信號通路的差異聯系起來（B. Zhao等人，2025）。然而，一個關鍵問題仍然存在：這種細胞水平的差異是否會在整個生物體中表現出來，特別是在廣泛暴露的水生物種中。與越來越多的哺乳動物數據相比，來自水生生物的證據很少且描述性較強，只有一項斑馬魚研究證實了黏膜屏障中的免疫毒性效應，而其背后的上游機制仍然不清楚（Yu等人，2024）。此外，TOCP在任何體內系統中的免疫毒性幾乎未知。因此，有必要研究在細胞水平上觀察到的不同免疫毒性是否會在整個生物體中體現出來，并在生態相關的水生模型中闡明協調這種差異的總體分子網絡。

斑馬魚（Danio rerio）幼體為這項研究提供了理想的模型，因為它的免疫發育具有時間上的分離。在早期發育階段，幼體擁有完全功能的先天免疫系統，包括巨噬細胞和中性粒細胞（Galindo-Villegas，2016），而其適應性免疫尚未發育（Patton、Zon和Langenau，2021）。這種獨特的“僅先天免疫”階段提供了一個簡化而強大的系統，可以專門研究污染物對先天防御的直接免疫毒性，而不受適應性免疫的干擾。這使得幼體對免疫毒性物質高度敏感（Rauta、Nayak和Das，2012），因為它們的生存完全依賴于這一關鍵窗口期間先天免疫系統的功能完整性。此外，新興的免疫代謝學領域揭示了免疫細胞的激活和功能嚴重依賴于特定的代謝重編程（Trivedi、Wang和Friedman，2021）。這種復雜的相互作用提示了一種假設，即TPHP和TOCP觀察到的不同免疫毒性可能源于它們對宿主代謝的不同破壞。為了驗證這一假設并揭示潛在機制，我們采用了整合轉錄組學和代謝組學的方法，將現象觀察與機制洞察聯系起來。傳統的靶向分析往往不足以捕捉表型和信號分子之間復雜的系統級相互作用。相比之下，多組學整合提供了一個無偏見的視角，可以同時可視化全局轉錄和代謝變化，從而發現免疫代謝網絡中關鍵但之前被掩蓋的機制節點。鑒于斑馬魚和人類之間核心免疫和代謝途徑的高度保守性（Russo等人，2023），我們在斑馬魚模型中發現的機制為更廣泛的生態和人類健康風險評估提供了有價值的見解。

因此，這項研究直接探討了TPHP和TOCP的不同免疫毒性是否會在整個生物體中體現出來的根本問題。它還旨在利用斑馬魚幼體作為典型的體內模型，來闡明協調這種差異的總體分子網絡。通過利用其時間上分離的先天免疫并整合轉錄組學和代謝組學分析，我們從機制上剖析了這些結構類似物如何破壞免疫代謝平衡。我們的方法專門設計用于測試它們的不同免疫毒性結果是否源于免疫代謝網絡的差異性干擾，從而提供新的機制見解，并支持更準確的生態風險評估。