尿路上皮癌（Urothelial Carcinoma, UC）是全球范圍內常見的泌尿系統惡性腫瘤之一，其中不可切除或轉移性的晚期患者治療選擇有限，預后不佳。長期以來，以順鉑為基礎的化療是此類患者的一線標準治療，雖然初始有效率超過40%，但中位生存期僅略長于12個月，且療效難以持久。面對這一臨床困境，醫學研究者們一直在探索能帶來更持久生存獲益的新策略。近年來，以免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors）為代表的免疫療法在多種腫瘤中顯示出潛力，其中，靶向程序性細胞死亡蛋白1（Programmed Cell Death Protein 1, PD-1）的納武利尤單抗（Nivolumab）已獲批用于尿路上皮癌的二線治療。一個自然而關鍵的問題隨之而來：在標準化療的基石上聯合免疫治療，能否“魚與熊掌兼得”——既顯著延長患者的生存時間，又不至于因疊加治療的毒性而損害其生活質量呢？畢竟，對于晚期癌癥患者而言，活得長和活得好同等重要。為了回答這個關乎治療全局的核心問題，全球多中心的III期CheckMate 901臨床試驗應運而生。該研究的第一部分已證實，納武利尤單抗聯合吉西他濱-順鉑化療，序貫納武利尤單抗單藥維持治療，相比單獨使用吉西他濱-順鉑化療，能顯著延長患者的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）。基于此，美國食品藥品監督管理局和歐洲藥品管理局均已批準該聯合方案用于一線治療。療效的“硬指標”達標后，評估其對患者主觀感受和生活質量影響的“軟指標”就顯得至關重要。本研究正是利用CheckMate 901試驗中收集的患者報告結局（Patient-Reported Outcome, PRO）數據，旨在系統評估納武利尤單抗的加入，是否會影響到患者在治療過程中的健康相關生活質量（Health-Related Quality of Life, HRQoL）。這項研究成果發表在腫瘤學領域的知名期刊《ESMO Open》上，為臨床決策提供了關于療效與生活質量平衡的關鍵證據。

本研究主要采用了患者報告結局（PRO）評估這一關鍵技術方法。研究人員使用了兩種國際通用的標準化量表：歐洲癌癥研究與治療組織生命質量核心問卷30（EORTC QLQ-C30）和歐洲五維健康量表5級版本（EQ-5D-5L）。研究納入CheckMate 901試驗中符合順鉑治療條件的不可切除或轉移性尿路上皮癌患者，將其隨機分配至納武利尤單抗聯合吉西他濱-順鉑組或吉西他濱-順鉑單獨化療組。PRO評估在治療的前6個月（聯合治療階段）對兩組患者進行，之后僅對聯合治療組繼續進行（單藥維持階段）。數據分析采用重復測量的混合效應模型，主要評估從基線到第16周QLQ-C30整體健康狀況/生活質量（QoL）量表評分的最小二乘均值變化，以驗證聯合治療的非劣效性。同時，計算了有臨床意義改善或惡化的患者比例。

在608名隨機分組的患者中，共有524名（86.2%）患者的QLQ-C30數據可用于分析，其中納武利尤單抗聯合吉西他濱-順鉑組276人，吉西他濱-順鉑單獨組248人。兩組患者的基線人口學和疾病特征具有可比性。大多數患者（89.3%）基線時為IV期疾病。除了聯合治療組在第16周時（完成率為40%），其余各時間點及各PRO量表的完成率在兩組間基本相當且大多超過50%。

可用于PRO評估的人群中，兩組患者在基線的各項PRO評分具有可比性。

對主要終點指標QLQ-C30整體健康狀況/生活質量量表直至第16周的最小二乘均值變化分析表明，納武利尤單抗聯合吉西他濱-順鉑治療與吉西他濱-順鉑單獨治療相比具有非劣效性。對次要量表（QLQ-C30軀體功能、角色功能和疲勞量表，以及EQ-VAS）的類似分析也得出了可比的結果。除惡心/嘔吐外，所有探索性量表的分析也顯示了非劣效性。縱向描述性分析顯示，聯合治療組QLQ-C30整體健康狀況/生活質量的平均變化呈現改善趨勢，而單獨化療組在24周前保持穩定。在QLQ-C30軀體功能、疲勞量表和EQ-VAS上，兩組至24周的平均變化基本相似。角色功能量表的變化在16周前兩組相似，但至24周時，單獨化療組出現惡化，而聯合治療組有所改善。在36周至108周的隨訪中，聯合治療組在QLQ-C30整體健康狀況/生活質量、軀體功能、疲勞量表和EQ-VAS上呈現改善或穩定趨勢。

在第16周，對于主要PRO量表（整體健康狀況/生活質量）以及所有次要和探索性PRO量表，納武利尤單抗聯合吉西他濱-順鉑組與吉西他濱-順鉑單獨組之間，經歷有臨床意義改善或惡化的患者比例相似。例如，在整體健康狀況/生活質量量表上，改善比例為29.2%對23.0%，惡化比例為28.3%對30.4%。

對混合效應模型的事后亞組分析顯示，當按人口學特征、內臟轉移、基線美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態、基線PD-L1表達或緩解狀態（完全緩解/部分緩解）對患者進行分組時，QLQ-C30整體健康狀況/生活質量量表的最小二乘均值變化通常沒有顯著的組間差異。盡管亞洲患者亞組在聯合治療組顯示出比單獨化療組更差的變化（即惡化增加），但此模式未在其他PRO量表中體現。對于次要PRO量表，這些亞組分組通常也未見組間差異，盡管在基線PD-L1表達≥1%的患者以及基線ECOG體能狀態為1（而非0）的患者中，觀察到了聯合治療有更好改善的趨勢。

本研究通過分析CheckMate 901試驗中收集的PRO數據，評估了先前已證實的納武利尤單抗聯合吉西他濱-順鉑方案的療效是否伴隨對患者HRQoL的影響。總體結果表明，在整個研究期間，兩組患者的HRQoL均維持在基線水平。直至第16周（聯合治療階段）的最小二乘均值變化表明，在預設標準下，納武利尤單抗聯合吉西他濱-順鉑在所有關鍵PRO量表上均不劣于吉西他濱-順鉑單獨治療。在第16周，治療組間經歷有臨床意義變化的患者比例相似。亞組分析中，主要及多數次要量表未觀察到顯著的組間差異，表明在吉西他濱-順鉑基礎上加用納武利尤單抗并未使患者的HRQoL惡化。

本研究的優勢在于遵循了國際標準對PRO終點進行了全面分析，并使用了經過充分驗證且在癌癥臨床研究中廣泛使用的EORTC QLQ-C30問卷。當然，研究也存在一些局限性。首先，吉西他濱-順鉑單獨治療組的PRO數據僅在24周前可獲得，因此無法評估之后維持治療階段（納武利尤單抗單藥）的HRQoL對比情況。其次，部分時間點的問卷完成率較低，可能引入選擇偏倚并限制結果的普適性，解讀研究結果時需考慮這些局限。

最終結論明確指出，在聯合治療階段（納武利尤單抗加吉西他濱-順鉑）或維持治療階段（納武利尤單抗單藥），納武利尤單抗治療并未對患者的HRQoL產生有害影響。與單獨使用吉西他濱-順鉑相比，加用納武利尤單抗并未使HRQoL惡化。HRQoL是患者和醫生在選擇治療方案時需要考慮的重要參數，臨床迫切需要能夠延長生存期同時維持生活質量的尿路上皮癌療法。本研究的結果，結合CheckMate 901試驗前期的發現，共同表明對于符合順鉑治療條件的、未經治療的不可切除或轉移性尿路上皮癌患者，納武利尤單抗聯合吉西他濱-順鉑（最多6個周期）序貫納武利尤單抗單藥維持治療（最長2年），在維持HRQoL的同時，相比單獨化療顯著改善了OS和PFS。這些發現支持納武利尤單抗聯合吉西他濱-順鉑成為此類患者標準的一線治療選擇。