《Experimental Cell Research》：Time-Dependent Imprinting of Gut Homing Receptors on Lymphocytes by Migratory Antigen Presenting Cells
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晝夜節(jié)律調(diào)控腸道歸巢受體α4β7和CCR9在T/B細(xì)胞中的表達(dá)，Per2基因缺失導(dǎo)致節(jié)律紊亂，遷移抗原遞呈細(xì)胞通過(guò)β-catenin和TGF-β介導(dǎo)此過(guò)程，揭示晝夜失調(diào)與腸道免疫疾病關(guān)聯(lián)。
B.E. 巴里奧斯 | C. 海梅 | V.A. 皮克雷拉斯 | F.N. 納扎爾 | I. 諾沃特尼·努涅斯 | S.G. 科雷亞
免疫學(xué)，臨床生物化學(xué)系-CIBICI（CONICET），科爾多瓦國(guó)立大學(xué)（UNC）化學(xué)科學(xué)學(xué)院，阿根廷科爾多瓦
摘要
晝夜節(jié)律同步了許多生理和免疫過(guò)程，但它們?cè)趨f(xié)調(diào)腸道淋巴細(xì)胞遷移中的作用仍不清楚。在這里，我們研究了腸道歸巢受體α4β7整合素和CCR9趨化因子受體在淋巴細(xì)胞亞群上的時(shí)間調(diào)控機(jī)制，以及遷移性抗原呈遞細(xì)胞5r4在此過(guò)程中的作用。利用野生型和Period 2（Per2）敲除小鼠，我們分析了腸系膜淋巴結(jié)（MLNs）中CD4+、CD8+和B淋巴細(xì)胞在四個(gè)時(shí)間點(diǎn)（ZT5、ZT11、ZT17、ZT23）的受體表達(dá)情況。我們觀察到歸巢受體表達(dá)存在晝夜振蕩，T細(xì)胞在ZT5達(dá)到峰值，B細(xì)胞在ZT11–17達(dá)到峰值。光照-黑暗周期的破壞增加了α4β7和CCR9的表達(dá)，尤其是在B淋巴細(xì)胞中，這突顯了它們對(duì)晝夜節(jié)律失調(diào)的敏感性。從傳入淋巴管中分離出的遷移性抗原呈遞細(xì)胞（APCs）在共培養(yǎng)中誘導(dǎo)這些受體在幼稚CD4+Foxp3- T細(xì)胞上的能力具有時(shí)間依賴性變化，這與β-連環(huán)蛋白和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）水平的升高相關(guān)。在Per2敲除小鼠中，這種晝夜模式受到了干擾。多變量分析揭示了三種不同的歸巢受體表達(dá)時(shí)間表型。這些發(fā)現(xiàn)表明，晝夜節(jié)律通過(guò)遷移性抗原呈遞細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞向腸道的歸巢，而晝夜信號(hào)紊亂可能導(dǎo)致腸道疾病中的黏膜免疫反應(yīng)改變。
部分摘錄
引言
晝夜節(jié)律在適應(yīng)和優(yōu)化生物體的生理功能中起著關(guān)鍵作用。位于視交叉上核（SCN）的分子鐘系統(tǒng)協(xié)調(diào)這些節(jié)律，調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒周期、體溫、神經(jīng)活動(dòng)和激素分泌，而外周時(shí)鐘幾乎分布在所有組織中[1]。不同的環(huán)境信號(hào)選擇性地調(diào)節(jié)這些時(shí)鐘：光照和黑暗周期主要影響中樞時(shí)鐘，
動(dòng)物和倫理批準(zhǔn)
本研究中使用的野生型（WT）和敲除小鼠具有C57BL/6背景。C57BL/6，純合Per2-/-（B6.Cg-Per2 Tyr結(jié)果
鑒于淋巴細(xì)胞在腸系膜淋巴結(jié)（MLNs）中初次接觸和激活過(guò)程中會(huì)獲得歸巢受體[8]，我們首先研究了這些分子的表達(dá)是否在一天中波動(dòng)。我們?cè)谒膫�(gè)時(shí)間點(diǎn)（ZT5、ZT11、ZT17和ZT23）收集了野生型小鼠的MLNs單細(xì)胞懸液，并通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行分析。我們分離了CD4+和CD8+ T淋巴細(xì)胞以及CD19+ B細(xì)胞，并量化了表達(dá)α4β7整合素、CCR9或兩種受體的細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量（
討論
淋巴細(xì)胞遷移和激活的晝夜調(diào)控越來(lái)越被認(rèn)為是適應(yīng)性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵組成部分[15]。在本研究中，我們提供了證據(jù)，表明MLNs中的T細(xì)胞和B細(xì)胞上的腸道歸巢受體α4β7整合素和CCR9的表達(dá)遵循晝夜模式，在24小時(shí)周期內(nèi)有明顯的峰值。重要的是，我們的數(shù)據(jù)表明，這些振蕩不僅受環(huán)境光信號(hào)的影響，還受時(shí)間依賴性的變化的影響
CRediT作者貢獻(xiàn)聲明
弗朗科·納扎爾：驗(yàn)證、正式分析。維吉尼亞·皮克雷拉斯：研究、正式分析、數(shù)據(jù)管理。克里斯蒂安·海梅：研究、正式分析、數(shù)據(jù)管理。比比亞娜·巴里奧斯：撰寫(xiě)初稿、研究、正式分析。西爾維婭·G·科雷亞：撰寫(xiě)初稿、監(jiān)督、項(xiàng)目管理、資金獲取、概念構(gòu)思。伊萬(wàn)娜·諾沃特尼·努涅斯：方法學(xué)、研究
數(shù)據(jù)可用性聲明
支持本研究發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)可向相應(yīng)作者索取。利益沖突聲明
作者聲明沒(méi)有需要披露的利益沖突。致謝
本工作得到了國(guó)家科學(xué)促進(jìn)局和技術(shù)局（FONCYT）[PICT3398 2018和3119 2020]、CONICET以及科爾多瓦國(guó)立大學(xué)科學(xué)技術(shù)部（SECYT-UNC）的支持。我們想感謝Paula Icely、Pilar Crespo、Paula Abadie和Maria Soledad Miro提供的出色技術(shù)協(xié)助。
