《Food and Chemical Toxicology》：Automated Quantification of Ciliary Beat Frequency and Area as Functional Endpoints in ALI-Differentiated Human Airway Epithelial Models
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該研究評估了亞急性二噁英酯（DEP）暴露對雌性大白鼠甲狀腺組織的遺傳毒性和內分泌效應，發現劑量依賴性DNA損傷、氧化應激增強及甲狀腺激素（T3、T4）水平下降和促甲狀腺激素（TSH）升高，提示DEP對甲狀腺有害，需限制環境暴露。
作者：Ay?e K?mürcü 和 Mehmet Cihan Yava?
土耳其馬爾丁阿圖克盧大學研究生教育研究所生物系
摘要
背景
鄰苯二甲酸二乙酯（DEP）是一種常見的增塑劑，廣泛用于化妝品和個人護理產品中，已知會引發氧化應激和內分泌紊亂。其廣泛使用引發了人們對甲狀腺毒性的擔憂。
目的
本研究旨在通過檢測甲狀腺激素、氧化應激標志物、DNA損傷和組織病理學變化，評估亞急性DEP暴露對雌性Wistar白化大鼠甲狀腺組織的遺傳毒性和內分泌影響。
方法
28只雌性Wistar白化大鼠被分為四組（每組7只）：對照組、100 mg/kg組、300 mg/kg組和600 mg/kg組。DEP通過口服方式給予，持續21天。使用彗星試驗（Comet Assay）檢測DNA損傷，測量氧化應激標志物（TAS、TOS、OSI），并通過ELISA測定血清中的TSH、T3和T4水平。同時監測體重并檢查甲狀腺組織的病理學變化。
結果
與對照組相比，T3和T4水平下降（P<0.05），TSH水平上升（P<0.05），TAS水平下降（P<0.05），而TOS和OSI水平上升（P<0.05）。彗星試驗顯示DNA損傷具有劑量依賴性（尾部DNA百分比，P<0.05）。在較高劑量的DEP作用下，甲狀腺組織的病理學變化顯著。
結論
亞急性DEP暴露會導致甲狀腺組織出現劑量依賴性的遺傳毒性、氧化應激和內分泌紊亂。這些發現強調了限制環境和人類接觸DEP的必要性。
引言
甲狀腺是調節新陳代謝、生長和能量平衡的主要內分泌器官（Tallini和Giordano，2018）。甲狀腺激素，主要是三碘甲狀腺原氨酸（T3）和甲狀腺素（T4），對正常的生長和組織生理平衡至關重要（Nilsson和Fagman，2017）。甲狀腺的濾泡細胞產生這些激素，而濾泡旁的C細胞分泌降鈣素，有助于鈣的調節（Mense等人，2018）。甲狀腺激素的分泌受垂體分泌的促甲狀腺激素（TSH）調控，該軸的紊亂可能導致嚴重的代謝功能障礙（Gül等人，2020）。甲狀腺濾泡細胞容易受到化學物質的影響，外源性化學物質可能干擾激素合成和腺體結構。
內分泌干擾化學物質（EDCs）通過破壞激素信號通路對環境和人類健康構成重大風險。這些物質包括殺蟲劑、增塑劑、工業化學品、金屬和植物雌激素（Zoeller等人，2012；Yilmaz等人，2020）。除了雌激素或抗雄激素作用外，一些EDCs還可能與甲狀腺激素系統和其他核受體相互作用，從而擾亂內分泌平衡（Diamanti-Kandarakis等人，2019）。鄰苯二甲酸鹽作為常用的增塑劑，在環境中廣泛存在。通過食物、飲料、吸入和家用產品等途徑的被動暴露與激素失衡、生殖毒性和發育障礙有關，這一結論得到了計算機模擬（in silico）、體外實驗（in vitro）、體內實驗（in vivo）以及有限流行病學數據的支持（Benjamin等人，2017；Mariana和Cairrao，2020）。
盡管已有研究表明DEP和其他鄰苯二甲酸鹽具有遺傳毒性，但針對其對甲狀腺影響的研究仍然有限（Al-Saleh等人，2017；Ping等人，2018）。
先前的實驗和流行病學研究表明，鄰苯二甲酸鹽暴露，特別是鄰苯二甲酸二乙酯（DEP），與循環中的甲狀腺激素濃度（尤其是T3、T4和TSH）變化有關（Meeker等人，2007；Boas等人，2010）。動物模型顯示，DEP和其他鄰苯二甲酸鹽暴露后甲狀腺激素譜存在劑量和性別依賴性的改變（Shiraishi等人，2006；Barali?等人，2020），而人類研究則報告了鄰苯二甲酸鹽代謝物與甲狀腺激素水平之間的負相關關系（Boas等人，2010；Meeker和Ferguson，2011）。然而，關于DEP暴露后甲狀腺組織特異性損傷和遺傳毒性影響的信息仍然很少（Al-Saleh等人，2017；Ping等人，2018）。
鑒于鄰苯二甲酸鹽可能干擾甲狀腺激素調節并導致組織損傷，以及甲狀腺在代謝平衡中的關鍵作用，評估DEP對甲狀腺的具體危害至關重要。本研究旨在探討不同劑量DEP暴露對雌性Wistar白化大鼠甲狀腺組織的組織病理學和生化遺傳毒性影響。預期這些結果將有助于理解鄰苯二甲酸鹽暴露對甲狀腺功能的可能風險，并為評估其對人類健康的后果提供依據。
倫理批準
所有動物實驗均遵循歐盟2010/63/EU指令進行，旨在保護用于科學目的的動物，并得到了迪克勒大學健康科學研究中心（Dicle University Health Sciences Research and Application Center）當地倫理委員會的批準（協議編號：2024/34）。實驗所用動物由該中心提供，研究也在該中心完成。
測量動物體重
本研究開始和結束時大鼠的體重數據見表1。最初，第4組（DEP 600 mg/kg/天）的平均體重最高，而第1組和第3組的平均體重最低。試驗結束時，對照組和第2組（DEP 100 mg/kg/天）的平均體重最高，第3組（DEP 300 mg/kg/天）的平均體重最低。討論
關于DEP的研究較少，大多數集中在生殖和發育方面。雖然DEP影響甲狀腺功能的機制尚未完全明確，但據推測，鄰苯二甲酸鹽可能通過結合甲狀腺激素轉運蛋白或抑制甲狀腺中的激素合成來降低激素的生物利用度。也有觀點認為，鄰苯二甲酸鹽可能通過增加垂體中的TSH釋放來刺激甲狀腺。我們的研究結果表明……
局限性
本研究僅在鼠模型中進行，且劑量和持續時間有限，這限制了研究結果在人類甲狀腺和其他暴露條件下的普遍適用性。此外，未測量與凋亡和炎癥相關的特定分子標志物，僅使用了部分氧化應激參數、激素水平、DNA損傷和組織學評分；因此，DEP的分子機制尚未完全闡明。未來研究需要進一步探討……
結論
本研究結果表明，亞急性DEP暴露可在實驗條件下引起甲狀腺相關參數的變化。觀察到的變化表明，短期劑量依賴性的DEP暴露可能通過影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸的內分泌機制損害甲狀腺功能。盡管實驗劑量超過了標準環境暴露水平，但結果顯示DEP引起的毒性特征……
CRediT作者貢獻聲明
Mehmet Cihan Yava?：撰寫 – 審稿與編輯、初稿撰寫、數據可視化、驗證、監督、軟件使用、資源準備、方法學設計、實驗實施、數據分析、概念構建。Ay?e K?mürcü：撰寫 – 審稿與編輯、初稿撰寫、數據可視化、驗證、監督、軟件使用、資源準備、方法學設計、實驗實施、數據分析、概念構建
未引用參考文獻
Gao等人，2017；Kang等人，2010；Mense和Boorman，2018；Percie du Sert等人，2020；Yava?和Kilitci，2023；Yoldas等人，2025。
倫理批準
本文不包含任何作者參與的人類參與者研究。所有動物實驗均遵循歐盟2010/63/EU指令進行，旨在保護用于科學目的的動物，并得到了迪克勒大學健康科學研究中心當地倫理委員會的批準（協議編號：2024/34）。
數據可用性聲明
本研究生成的數據集可向相應作者索取。
臨床試驗注冊
無
資金聲明
無
利益沖突聲明
作者聲明沒有已知的財務利益或個人關系可能影響本文的研究。
致謝
我們感謝Fazile Cantürk Tan、U?ur ?eker、Gül ?ahika G?kdemir和?zzettin Tokta?在實驗室中的分析支持。本研究基于我們在Mehmet Cihan Yava?指導下完成的碩士論文《鄰苯二甲酸二乙酯（DEP）暴露對Wistar白化雌性大鼠甲狀腺功能的遺傳毒性影響的研究》（2025年6月30日，馬爾丁阿圖克盧大學，土耳其）。本研究得到了
Mardin Artuklu的支持。
