《Food Bioscience》：10-Hydroxy-2
(E)-decenoic Acid Attenuates Metabolic Dysfunction–Associated Steatotic Liver Disease via Modulation of the Gut Microbiota–Bile Acid–FXR Axis
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代謝功能障礙相關(guān)肝脂病（MASLD）可通過調(diào)控腸道菌群、膽汁酸代謝及腸道屏障改善，10-HDA通過抑制腸 FXR 表達(dá)和激活肝 FXR 機(jī)制調(diào)節(jié)膽汁酸穩(wěn)態(tài)，同時(shí)增強(qiáng)緊密連接蛋白表達(dá)，為功能性食品干預(yù)代謝肝病提供新證據(jù)。
余新宇|朱美飛|王康麗|袁斌|盧園園|李珊珊|胡福亮
浙江省蠶桑與蜜蜂資源利用與創(chuàng)新重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，中國杭州310058
摘要
代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝病（MASLD）是一種嚴(yán)重的全球性健康問題，目前可用的治療選擇有限。腸道-肝臟軸，包括腸道微生物群、膽汁酸（BA）代謝和腸道屏障，在MASLD的進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。10-羥基-2(E)-癸酸（10-HDA）是一種存在于蜂王漿中的生物活性脂肪酸，具有護(hù)肝作用，但其在腸道-肝臟調(diào)節(jié)中的作用尚不清楚。本研究通過高脂飲食（HFD）喂養(yǎng)的金毛倉鼠模型評(píng)估了10-HDA對(duì)MASLD進(jìn)展的益處。結(jié)果表明，10-HDA顯著減少了Desulfovibrio的數(shù)量，并增加了Bifidobacterium, Faecalibaculum, Lactobacillus和Ligilactobacillus的數(shù)量。這些變化與膽汁酸譜的改善相關(guān)，表現(xiàn)為細(xì)胞毒性膽汁酸和硫酸化膽汁酸的減少以及結(jié)合型膽汁酸的增加。從機(jī)制上講，10-HDA抑制了腸道FXR的表達(dá)，同時(shí)激活了肝臟FXR的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)膽汁酸的穩(wěn)態(tài)和代謝功能障礙。此外，10-HDA顯著提高了腸道緊密連接蛋白的表達(dá)，緩解了HFD引起的MASLD相關(guān)的屏障功能障礙。這些發(fā)現(xiàn)表明，10-HDA作為一種功能性食品成分，通過調(diào)節(jié)腸道微生物群、通過FXR信號(hào)通路調(diào)節(jié)膽汁酸代謝以及增強(qiáng)腸道屏障完整性來緩解MASLD。
引言
代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝病（MASLD）是一個(gè)日益嚴(yán)重的全球健康問題，治療選擇有限（Teng等人，2022年）。近年來，腸道-肝臟軸已成為MASLD進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素（Jennison和Byrne，2020年；Jiao等人，2022年）。腸道微生物群是腸道-肝臟軸的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者（Leung等人，2016年），它們的代謝物（包括膽汁酸、短鏈脂肪酸和D-氨基酸）在宿主病理生理學(xué)中起著重要作用（Zhao等人，2024年），特別是調(diào)節(jié)宿主的炎癥反應(yīng)（Zhang等人，2026年）。它們還調(diào)節(jié)膽汁酸的轉(zhuǎn)化過程，包括去結(jié)合、脫氫和表異構(gòu)化（Tripathi等人，2018年）。在MASLD中，腸道菌群失調(diào)與膽汁酸譜的改變有關(guān)，其特征是疏水性和牛磺酸結(jié)合型膽汁酸的比例增加（Jennison和Byrne，2020年），這可能促進(jìn)肝臟脂質(zhì)積累和炎癥（Puri等人，2018年）。
作為調(diào)節(jié)膽汁酸合成和循環(huán)的關(guān)鍵核受體（Collins等人，2023年），法尼索德X受體（FXR）通過抑制膽汁酸的合成和吸收并促進(jìn)其排泄來維持膽汁酸的穩(wěn)態(tài)（Gonzalez等人，2016年）。新的證據(jù)表明，F(xiàn)XR對(duì)MASLD的進(jìn)展具有雙重影響（Wang等人，2024年），即肝臟FXR的缺乏會(huì)促進(jìn)脂質(zhì)積累（Schmitt等人，2015年），而腸道FXR的調(diào)節(jié)可能有助于防止飲食引起的代謝功能障礙（Gonzalez等人，2016年）。這使得研究組織特異性的FXR激動(dòng)劑和拮抗劑成為一種可行的治療策略。此外，由緊密連接蛋白（如zonula occludens-1、occludin和claudins）維持的腸道屏障也是腸道-肝臟軸的重要組成部分（Neurath等人，2025年），其損傷在MASLD中很常見（Cani等人，2007年）。
生活方式干預(yù)，尤其是飲食調(diào)整，被認(rèn)為是MASLD的主要干預(yù)措施（Jain等人，2025年）。功能性食品和生物活性膳食化合物作為潛在的預(yù)防或治療劑受到了越來越多的關(guān)注（Ma等人，2025年）。例如，維生素E在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中顯示出保護(hù)作用（Sanyal等人，2010年），美國肝臟疾病研究協(xié)會(huì)建議非酒精性脂肪性肝炎患者使用（Ando和Jou，2021年）。最近的研究報(bào)告稱，蜂花粉提取物可以通過恢復(fù)腸道微生物群及其相關(guān)代謝物的平衡來改善與肥胖相關(guān)的慢性代謝紊亂（Zhang等人，2023年）。
10-羥基-2-癸酸（10-HDA）是蜂王漿中的一種獨(dú)特生物活性脂肪酸，具有多種生物活性，如抗糖尿病、護(hù)肝和抗炎作用（Yu等人，2023年）。我們之前的研究表明，10-HDA通過激活A(yù)MPK信號(hào)通路和調(diào)節(jié)金毛倉鼠的膽固醇代謝來改善MASLD（Yu等人，2025年）。然而，10-HDA如何影響膽汁酸代謝和腸道微生物群以調(diào)節(jié)腸道-肝臟軸仍不清楚。在這里，我們探討了10-HDA對(duì)金毛倉鼠MASLD的保護(hù)作用，重點(diǎn)關(guān)注腸道微生物群、膽汁酸代謝物和腸道屏障及其相互作用。這項(xiàng)工作提供了體內(nèi)證據(jù)，支持10-HDA作為MASLD功能性食品干預(yù)的潛力。
材料
Silybin、熊去氧膽酸（UDCA）和10-HDA均購自Aladdin Biochemical Technology Co., Ltd.（中國上海）。10-HDA的CAS號(hào)為14113-05-4，純度≥97%。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和設(shè)計(jì)
所有動(dòng)物護(hù)理和實(shí)驗(yàn)程序均按照《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物護(hù)理和使用指南》進(jìn)行，并得到了杭州利福泰生物技術(shù)有限公司的機(jī)構(gòu)動(dòng)物護(hù)理和使用委員會(huì)（IACUC）的批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)110011231110872825）。北京Vital River
10-HDA調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成和功能
腸道微生物群測序顯示NCD組、HFD組和10-HDA組之間存在顯著差異。圖1A中的Venn分析表明，三個(gè)組之間有109個(gè)ASVs是共享的。使用Jaccard距離進(jìn)行的主坐標(biāo)分析（PCoA）顯示組間存在部分分離（圖1B），進(jìn)一步通過PERMANOVA分析得到確認(rèn)（R2 = 0.266，p = 0.001；999次排列），表明整體群落組成存在顯著差異。分散度沒有顯著差異
討論
10-HDA因其多種生物活性而受到認(rèn)可，包括抗炎和護(hù)肝作用。我們之前的研究表明，10-HDA通過調(diào)節(jié)肝臟膽固醇代謝來改善MASLD。由于膽固醇是膽汁酸合成的前體，膽固醇穩(wěn)態(tài)的破壞會(huì)嚴(yán)重影響膽汁酸的組成和相關(guān)信號(hào)通路（Chiang，2013年）。本研究擴(kuò)展了我們的機(jī)制框架，表明10-HDA可以減輕
結(jié)論
總體而言，10-HDA治療與潛在有害菌屬（如Desulfovibrio）的數(shù)量減少和有益菌（如Bifidobacterium、Faecalibaculum, Lactobacillus和Ligilactobacillus）的數(shù)量增加有關(guān)。這些微生物變化與膽汁酸譜的改善相一致，表現(xiàn)為細(xì)胞毒性初級(jí)膽汁酸的減少和結(jié)合型二級(jí)膽汁酸的增加，同時(shí)協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)了腸道和肝臟的FXR信號(hào)通路。此外，10-HDA還增強(qiáng)了
作者貢獻(xiàn)聲明
胡福亮：撰寫 – 審稿與編輯、監(jiān)督、資源管理、項(xiàng)目協(xié)調(diào)、資金獲取、概念構(gòu)思。朱美飛：方法學(xué)、數(shù)據(jù)管理。王康麗：方法學(xué)、數(shù)據(jù)管理。余新宇：撰寫 – 原初草稿、數(shù)據(jù)可視化、驗(yàn)證、研究、正式分析、數(shù)據(jù)管理。李珊珊：方法學(xué)、概念構(gòu)思。袁斌：方法學(xué)、研究。盧園園：資源管理
數(shù)據(jù)可用性
支持本研究結(jié)果的數(shù)據(jù)可向相應(yīng)作者索取。
倫理或批準(zhǔn)聲明
所有關(guān)于動(dòng)物（包括魚類）的護(hù)理和使用機(jī)構(gòu)和國家指南均得到了遵守。
利益沖突聲明
? 作者聲明他們沒有可能影響本文工作的已知財(cái)務(wù)利益或個(gè)人關(guān)系。
致謝
本工作得到了國家自然科學(xué)基金（資助編號(hào)32472967）、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（資助編號(hào)2023YFF1103900）、農(nóng)業(yè)部和農(nóng)村事務(wù)部的現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究系統(tǒng)專項(xiàng)基金（資助編號(hào)CARS-44）以及浙江省自然科學(xué)基金（資助編號(hào)LY23C170001）的支持。
