參與9/11世貿中心救援與恢復工作的人員，正值中年便出現了認知損傷，這比通常發現認知損傷的時間提前了數十年。目前，這個群體中認知損傷最一致的風險因素之一是創傷后應激障礙的癥狀。然而，驅動壓力相關神經變化以加速人腦認知衰退的機制級聯反應卻知之甚少。應激反應通路失調和細胞凋亡相關過程被認為是潛在的共同生物機制。慢性壓力會升高穩態負荷，導致長期的糖皮質激素暴露，從而以空間異質性的方式誘導神經毒性，前額葉皮層和海馬體尤其脆弱。皮質醇水平升高與認知能力下降和阿爾茨海默病的更大風險有關，也與PTSD有關。另一種解釋涉及失調的氧化應激。雖然動物和細胞模型的研究揭示了這些機制，但PTSD與加速性認知衰退之間的生物學聯系在人腦中尚未確立。外周組織和模型系統的研究結果依賴于其能直接轉化為人腦的假設。目前尚不清楚PTSD中的皮質醇失調、p53驅動的細胞凋亡和認知損傷是否存在機制上的關聯，或者它們是否代表了PTSD作為共同上游原因導致的平行結果。

為了填補這一空白，本研究通過機器學習區分了PTSD中的壓力和認知效應。研究人員比較了創傷暴露健康對照組、伴有認知損傷的PTSD患者以及不伴有認知損傷的PTSD患者之間的功能神經特征。將學習到的大腦特征與mRNA表達分布進行比較。應用結構方程建模來推斷每組特有的機制級聯反應。

研究人員招募了71名世貿中心救援人員，根據臨床評估分為三組：PTSD不伴CI組、PTSD伴CI組和創傷暴露健康對照組。獲取了高分辨率T1加權結構和靜息態功能磁共振成像。圖像經過預處理、去噪和降維。使用獨立成分之間的功能連接性作為特征，訓練邏輯回歸模型來區分三組。將學習到的權重投影回大腦空間，獲得表型特異性大腦特征。使用Spearman's R量化每個特征與mRNA表達圖之間的空間梯度相似性，并用結構方程建模來推斷潛在的分子通路。分析了168個基因，這些基因來源于人類PTSD轉錄組學研究、動物PTSD模型，并基于皮質醇誘導的神經毒性和p53細胞凋亡兩種假說進行篩選。

功能腦特征：

p53細胞凋亡基因：

所有隊列特征在空間上與p53細胞凋亡基因和PTSD外周研究相關基因相關。PTSD+CI和PTSD-CI共同相關的p53相關基因包括BAX、CYCS、PTEN和TP53。PTSD+CI和PTSDΔCI與AIFM2、PERP、APAF-1、BCL2、SIAH3和ZMAT3持續相關。僅PTSD+CI與BDNF、SLC6A4和FKBP5相關。

糖皮質激素神經毒性基因：

與葡萄糖代謝、GC受體、β-淀粉樣蛋白、抗氧化劑和皮質醇誘導的神經毒性相關的基因僅與PTSD+CI相關，其中12/22的顯著相關性在PTSDΔCI中重復。經過錯誤發現率校正，PTSD+CI有42個基因存活，PTSDΔCI有28個，PTSD-CI有2個。經過Bonferroni校正，PTSD+CI有8個基因保持顯著，PTSDΔCI有10個，PTSD-CI有1個。ZNF48、TOMM40和GRIN1在PTSD+CI和PTSDΔCI中均通過Bonferroni校正。

通過結構方程模型識別的通路：

結構方程模型為所有特征識別了ROS/JNK/p53細胞凋亡通路，僅針對PTSD+CI和PTSDΔ識別了皮質醇誘導的神經毒性通路。

機器學習衍生的大腦特征表明，PTSD-CI主要涉及前額葉-邊緣回路，而PTSD+CI主要涉及皮質-紋狀體回路。在PTSD-CI特征中，顳極、眶額皮層、右側額上回、海馬旁和杏仁核顯示活性改變。在PTSD+CI特征中，不包括皮層下區域，顯示PTSD活性改變。島葉、楔前葉和中央后回在認知損傷研究中顯示活性改變。

發展為早期認知損傷的PTSD個體通過調節NMDAR活性，顯示出與皮質醇誘導的神經毒性一致的生物標志物模式。皮質醇水平通常在休息期間低于創傷暴露健康對照組，但在創傷暴露和恢復階段可能高于創傷暴露健康對照組水平。創傷腳本暴露期間PTSD癥狀的嚴重程度與這些升高的皮質醇水平相關。代謝假說表明PTSD中GC敏感性改變。為對抗這種超敏反應，觀察到FKBP5上調，通過結合構象變化降低GC受體與皮質醇的親和力。這種調節轉變有助于減輕休息期間皮質醇造成的損傷，但可能加劇創傷暴露期間升高的皮質醇水平的影響，導致穩態負荷。此外，降低GC受體親和力會釋放更多循環皮質醇。研究還表明，急性GC給藥后PTSD個體出現更大的認知損傷。在失調的皮質醇反應下，過量的循環皮質醇通過皮質醇抑制NMDAR2A（GRIN2A）的神經保護作用損傷神經元。在壓力條件下，前額葉皮層中谷氨酸受體NMDAR活性以及海馬體、杏仁核和前額葉皮層中的細胞外谷氨酸水平增加。當NMDAR處于激活階段時，過量的循環皮質醇改變NMDAR功能。PTSD+CI和PTSDΔCI模型支持一個因果通路，將NMDAR功能從雙重作用轉變為主要是神經毒性。這種轉變得到NMDAR2B與葡萄糖攝取增強之間的正相關，以及NMDAR2A與皮質醇激活和NADPH產生之間的負相關的支持。相比之下，PTSD-CI模型顯示從谷氨酸釋放到NMDAR2A到NMDAR2B的類似正相關，沒有與NMDAR2A的負相關以及皮質醇相關過程與NMDAR2B的正相關。在這里，葡萄糖攝取增強可能促進NMDAR2B活性，由葡萄糖轉化為谷氨酸促進。所有三個模型都具有從NMDAR2A到NMDAR2B的正相關。另一個方向的這種正相關也是如此，表明NMDAR2A和NMDAR2B之間的相互作用比線性關系更復雜。所有模型都顯示了從谷氨酸釋放到NMDAR功能的促進通路。然而，皮質醇誘導的神經毒性模型描繪了皮質醇改變谷氨酸能信號的綜合因果通路，與PTSD+CI和PTSDΔCI的功能特征一致。然而，PTSD-CI中的兩個連接和PTSDΔCI中的兩個連接仍然無法用該假說解釋。總之，研究結果表明，夸大的皮質醇反應通過將NMDAR功能轉向神經毒性來促進興奮性毒性。這種機制可能導致神經元損傷和PTSD中觀察到的加速性認知損傷。

所有組中的ROS/JNK/p53通路表明PTSD中細胞凋亡的激活，涉及促凋亡基因、凋亡激活劑和凋亡啟動。這些發現暗示p53相關細胞凋亡是PTSD腦功能的一致特征。TP53連接不顯著，可能反映其缺乏特異性，因為它在細胞凋亡以及多個其他細胞過程中起關鍵作用。PTSD+CI中MAPK8和BAX之間的特定正相關以及SOD2和CYCS之間的負相關與主要重復的細胞凋亡因果通路不一致。與TP53類似，MAPK8對細胞凋亡的沖突效應也可能是由于它參與多個過程。各組之間的主要差異是PTSD+CI中抗氧化劑的參與，可能由皮質醇激活消耗NADPH池解釋，NADPH是調節ROS水平和氧化應激的重要抗氧化劑�？傊�，這些發現表明細胞凋亡在PTSD中被廣泛參與，但細胞凋亡信號的嚴重程度從PTSD-CI到PTSDΔCI再到PTSD+CI逐漸增加。更明顯的細胞凋亡級聯反應可能導致神經元損傷，從而將PTSD與加速性認知損傷聯系起來，而不是代表兩種獨立情況。

大腦特征與mRNA表達之間的皮層水平相關性進一步驗證了加速性認知損傷與皮質醇誘導的神經毒性相關，而p53細胞凋亡是PTSD的更普遍特征。盡管GRIN2B與PTSD+CI之間以及GRIN2A與PTSDΔCI之間的相關性未通過錯誤發現率校正，但GRIN1是通過Bonferroni校正后與PTSD+CI和PTSDΔCI特征相關的三個基因之一。雖然ZNF48和TOMM40顯示出將外周發現與中樞神經系統聯系起來的潛力，但GRIN1編碼NMDAR所需的亞基，這是皮質醇誘導的神經毒性假說的核心部分。NMDAR參與在結構方程模型和空間相關性分析中與PTSD+CI和PTSDΔCI的收斂暗示了隊列中認知損傷特有的興奮性毒性參與。GC攝取、GC激活、葡萄糖攝取和NADPH產生上調的基因與PTSD+CI和PTSDΔCI特征反相關。這些反相關表明過量的激活皮質醇可能損傷神經元，而NMDAR驅動功能特征。在p53相關基因中，主要細胞凋亡因子的基因與所有PTSD特征相關。此外，抗氧化劑與PTSD+CI特征反相關。總之，這些結果表明所有PTSD相關特征失調，但PTSD相關認知損傷中神經元脆弱性更大。PTSD+CI中抗氧化劑途徑的更實質性參與與NADPH耗竭一致，限制抗氧化防御并加劇氧化損傷。

該研究為創傷后應激障礙共病認知損傷的機制理解提供了新的見解。通過整合功能神經成像、基因表達分析和結構方程建模，研究揭示了PTSD共病認知損傷特異的皮質醇誘導神經毒性通路，而p53凋亡通路在PTSD中普遍存在。機器學習衍生的功能腦特征顯示，PTSD不伴認知損傷主要涉及前額葉-邊緣回路，而PTSD伴認知損傷主要涉及皮質-紋狀體回路。發展為早期認知損傷的PTSD個體顯示出與皮質醇誘導的神經毒性一致的生物標志物模式，涉及NMDAR功能轉變。研究結果表明，夸大的皮質醇反應通過將NMDAR功能轉向神經毒性來促進興奮性毒性。這種機制可能導致神經元損傷和加速性認知損傷。p53細胞凋亡通路在所有組中激活，涉及促凋亡基因和凋亡啟動。研究發現從PTSD不伴認知損傷到PTSD伴認知損傷，細胞凋亡信號嚴重程度逐漸增加。更明顯的細胞凋亡級聯反應可能將PTSD與加速性認知損傷聯系起來。大腦特征與mRNA表達之間的皮層水平相關性驗證了加速性認知損傷與皮質醇誘導的神經毒性相關，而p53細胞凋亡是PTSD的更普遍特征。GRIN1是皮質醇誘導神經毒性假說的核心。GC攝取、激活、葡萄糖攝取和NADPH產生上調的基因與特征反相關。p53相關基因中，主要細胞凋亡因子的基因與所有PTSD特征相關。抗氧化劑與PTSD伴認知損傷特征反相關。這些結果表明所有PTSD相關特征失調，但PTSD相關認知損傷中神經元脆弱性更大。抗氧化劑途徑的更實質性參與與NADPH耗竭一致，限制抗氧化防御并加劇氧化損傷。該研究為創傷后應激障礙共病認知損傷提供了功能性生物標志物，并提示其在機制層面可能與單純PTSD存在分歧。