脂質(zhì)是生命體核心的能量來(lái)源和結(jié)構(gòu)組成，其合成、吸收、儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)木�密調(diào)控對(duì)細(xì)胞與機(jī)體的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要；上述過(guò)程的失衡，是心血管、神經(jīng)退行等重大疾病的普遍誘因。細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是脂質(zhì)合成的核心場(chǎng)所，亦是脂質(zhì)命運(yùn)決定的起點(diǎn)。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)雙層膜中，磷脂合成呈現(xiàn)跨膜不對(duì)稱(chēng)性：其初始合成發(fā)生于胞質(zhì)側(cè)脂層（cytosolic leaflet），隨后需翻轉(zhuǎn)至腔側(cè)脂層（lumenal leaflet），方可完成生物膜的組裝。中性脂（如甘油三酯等）則在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜脂層之間生成；其胞質(zhì)流向促成脂滴，從而介導(dǎo)脂質(zhì)儲(chǔ)存，而其腔內(nèi)流向則可支撐脂蛋白的生成和運(yùn)輸、進(jìn)而控制血脂（圖一）。然而，脂質(zhì)生成后面臨的取向選擇及其調(diào)控，一直以來(lái)是細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域的難題，其失衡后的致病機(jī)制亦未能明晰。

圖一 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜脂雙層的不對(duì)稱(chēng)分布與脂質(zhì)命運(yùn)決定

北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院陳曉偉團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期聚焦血脂調(diào)控，從人類(lèi)罕見(jiàn)遺傳病（乳糜微粒滯留癥）入手，鑒定出維系脂蛋白分泌的特異受體SURF4、并解析其開(kāi)啟的高效可控的血脂運(yùn)輸通路^1,2；同時(shí)借助該通路的膜、脂動(dòng)態(tài)，純化發(fā)現(xiàn)了領(lǐng)域長(zhǎng)期探尋的磷脂翻轉(zhuǎn)酶TMEM41B³，其肝臟缺失可導(dǎo)致劇烈的代謝病變；上述的系列工作引發(fā)了“脂層不平衡反應(yīng)”參與構(gòu)建細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的猜想⁴，進(jìn)而提示了脂層失衡感知、脂質(zhì)分配調(diào)控等科學(xué)問(wèn)題。

2026年2月25日，陳曉偉團(tuán)隊(duì)、鄭州大學(xué)/清華大學(xué)李蓬團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院郭強(qiáng)團(tuán)隊(duì)在《自然》（Nature）合作發(fā)表題為“CLCC1 Governs ER Bilayer Equilibration to Maintain Lipid Homeostasis”的研究論文，鑒定出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜穩(wěn)態(tài)關(guān)鍵感應(yīng)因子CLCC1并闡明其調(diào)控脂質(zhì)分配的分子機(jī)制。

陳曉偉團(tuán)隊(duì)此前發(fā)現(xiàn)，磷脂翻轉(zhuǎn)酶TMEM41B的缺失會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞中異乎尋常的脂質(zhì)累積。本研究進(jìn)而結(jié)合李蓬團(tuán)隊(duì)在脂滴領(lǐng)域的長(zhǎng)期積累、借助郭強(qiáng)團(tuán)隊(duì)打造的冷凍電子斷層掃描（cryo-ET）及多模態(tài)光學(xué)及電鏡成像體系，發(fā)現(xiàn)TMEM41B缺失導(dǎo)致了脂質(zhì)的極端錯(cuò)置：磷脂堆積在胞質(zhì)側(cè)，驅(qū)動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜高度卷曲、劇烈失衡；而中性脂則取向腔內(nèi)，并形成大量被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)雙層膜包裹的異化巨型脂滴（giant-ER enclosed lipid droplets, geLD）。

研究者進(jìn)而推測(cè)：大規(guī)模出現(xiàn)的失衡脂層可能成為脂層維穩(wěn)蛋白質(zhì)機(jī)器的“陷阱”，并可依托g(shù)eLD實(shí)現(xiàn)生化分離、從而捕捉原本高度動(dòng)態(tài)的調(diào)控因子。進(jìn)一步的整合蛋白組學(xué)和CRISPR功能驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)CLCC1的缺失亦誘發(fā)geLD和脂層失衡（圖二左），復(fù)現(xiàn)了TMEM41B缺失導(dǎo)致的細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡。

圖二 CLCC1介導(dǎo)脂層平衡感知與穩(wěn)態(tài)維系

遺傳分析發(fā)現(xiàn)人類(lèi)CLCC1基因多態(tài)性和血脂水平高度相關(guān)，小鼠模型中失活肝臟CLCC1亦導(dǎo)致禁食血脂水平幾近清零，體現(xiàn)了該基因在機(jī)體脂穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的核心功能。生化實(shí)驗(yàn)顯示CLCC1與TMEM41B相互作用、并可穩(wěn)定后者；病理研究進(jìn)一步提示兩者均為細(xì)胞及器官穩(wěn)態(tài)所必須。尤為有趣的是：CLCC1可發(fā)生誘導(dǎo)性的聚合，進(jìn)而定位至失衡脂層，提示了其感知脂層失衡、招募效應(yīng)因子、維持脂層動(dòng)態(tài)平衡的工作模型（圖二右）。

值得一提的是，《自然》同期發(fā)表了加州大學(xué)伯克利分校（UC-Berkeley）James A. Olzmann團(tuán)隊(duì)與Ana Paula Arruda團(tuán)隊(duì)的合作論文“CLCC1 Promotes Hepatic Neutral Lipid Flux and Nuclear Pore Complex Assembly”。該研究利用遺傳篩選的手段，同樣發(fā)現(xiàn)了CLCC1調(diào)控脂質(zhì)取向和脂代謝穩(wěn)態(tài)的核心功能，并同時(shí)報(bào)道了CLCC1（及TMEM41B）的缺失誘發(fā)核膜結(jié)構(gòu)及功能的紊亂。鑒于核膜本質(zhì)上是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的特化區(qū)域，兩項(xiàng)背靠背發(fā)表的工作從不同技術(shù)路徑出發(fā)，互為印證，從而提示了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂層平衡調(diào)控在決定脂質(zhì)流向、維系細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中的基礎(chǔ)性作用，為未來(lái)研究提供了眾多可能。有趣的是，CLCC1的突變可導(dǎo)致漸凍癥⁵；此外，陳曉偉團(tuán)隊(duì)與西湖大學(xué)季哲劍團(tuán)隊(duì)的合作，以及ETH-ZurichUlrike Kutay/Madhav Jagannathan合作團(tuán)隊(duì)，分別通過(guò)預(yù)印本報(bào)道了CLCC1為人類(lèi)罕見(jiàn)疾病基因ATP酶Torsin的關(guān)鍵底物^6,7，進(jìn)一步凸顯了上述機(jī)制的病理意義。

北京大學(xué)吳凌志博士、清華大學(xué)王劍琴博士和北京大學(xué)王雅偉博士為論文共同第一作者，陳曉偉、李蓬、清華大學(xué)徐俐副研究員及郭強(qiáng)為共同通訊作者，北京大學(xué)王瀟副研究員、復(fù)旦大學(xué)陳豐榮研究員為本工作的完成作出了重要貢獻(xiàn)，本研究同時(shí)得到了北大–清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院電鏡平臺(tái)和核糖核酸研究北京中心的支持。

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