腸道黏膜長期被認為依賴幾類經典防御體系抵御微生物入侵：物理屏障阻止病原穿透，免疫細胞識別并啟動炎癥反應，抗菌肽等效應分子直接殺滅入侵者。然而，越來越多證據表明，黏膜防御的關鍵并不止于“識別和清除”。在某些情況下，單純增強炎癥反應或依賴廣譜抗菌肽，反而會加劇組織損傷，進一步削弱屏障修復能力。這一現象提示，腸道黏膜可能還存在尚未被系統認識的防御層級：是否有別于傳統免疫效應分子的機制，能夠以更高效率、更低代價，直接限制病原體賴以生存的核心生理過程，從而對病原實施更為精準的干預？這一問題構成了本研究試圖回答的核心科學命題。

早在 2021 年，中國科學技術大學生命科學與醫學部潘文/曹丹團隊獨立鑒定出哺乳動物中第一個組氨酸N1位甲基轉移酶METTL9，推動了組氨酸甲基化功能研究的新方向。隨后，該團隊系統構建了哺乳動物組氨酸甲基化的酶體系、底物譜及其生物學功能框架（Protein & Cell, 2021，2024）。在這一過程中，一個耐人尋味的現象逐漸顯現：METTL9 在腸道黏膜上皮中高豐度表達，作為甲基轉移酶，并非僅限于胞內發揮作用，甚至能夠被分泌至腸腔中。 

這一發現引出了一個關鍵問題：宿主是否進化出了一種不同于傳統免疫效應分子的“催化型黏膜防御機制”？圍繞這一問題，潘文/曹丹團隊開展了系統研究。2025年12月17日，該團隊在 Cell Host & Microbe 在線發表題為“A gut-secreted histidine methyltransferase enforces cross-kingdom catalytic antifungal defense” 的研究論文，首次揭示了一種由宿主分泌甲基化酶介導的跨界（cross-kingdom）抗真菌防御新模式。研究發現，在真菌感染條件下，腸上皮細胞可分泌 METTL9，并直接修飾真菌鋅攝取蛋白 PRA1。一旦 PRA1 被甲基化，其鋅結合能力顯著下降，從而切斷真菌獲取關鍵營養金屬離子的核心生理過程，抑制真菌在腸道內的定植及系統性感染。

從分泌到防御：METTL9 的發現與功能解析

研究者首先在體外腸道 explant 模型中發現，白色念珠菌（C. albicans）感染后，原本被認為主要在胞內發揮作用的甲基轉移酶 METTL9 會顯著富集于腸道黏液中。結合小鼠腸道定植模型的分析，研究進一步證實，真菌感染可誘導腸上皮細胞主動分泌 METTL9 至腸腔，并與真菌發生空間共定位。

機制研究顯示，METTL9 含有信號肽，可經經典分泌通路釋放至腸腔，其分泌過程由腸上皮對真菌成分的先天免疫感知所觸發。功能上，缺失或無法分泌 METTL9 的小鼠在真菌定植后表現出更高的菌負荷、更嚴重的屏障損傷，并更易發生系統性感染，表明腸上皮分泌的 METTL9 是限制真菌定植與擴散的重要防御因子。進一步研究揭示，METTL9 通過干預真菌對鋅這一關鍵營養離子的獲取發揮抗真菌作用。METTL9 可直接修飾真菌鋅攝取蛋白 PRA1，顯著削弱其鋅結合能力，從而抑制真菌生長與生存；這一效應在體內外模型中均得到驗證，并依賴于 PRA1 這一特定分子軸線。

在疾病相關性方面，研究發現炎癥性腸病（IBD）患者結腸黏液中 METTL9 水平顯著下降，而 C. albicans 豐度升高，二者呈負相關。動物實驗進一步表明，外源補充重組 METTL9 蛋白可抑制真菌定植、改善腸屏障功能；同時，METTL9 對多種耐藥真菌同樣有效，但對缺乏 PRA1 的真菌無明顯作用，凸顯了其防御作用的分子特異性。

結論與啟示：一種“催化型”黏膜防御的新概念

綜上所述，本研究系統構建出一個新的概念框架：腸道黏膜的防御并非僅依賴免疫細胞與肽類效應分子，它還可通過分泌具有催化活性的修飾酶，在腸腔內直接實施精準的化學干預，破壞病原體賴以生存的關鍵功能。與一次性消耗的抗菌分子不同，這種“催化型防御”以酶促反應為核心，具有天然的效率優勢——單個酶分子可多輪催化、反復利用，從而以較低的分泌負擔放大防御效應，在感染與炎癥等高代謝壓力環境下尤為有利。與此同時，酶反應依賴明確的底物識別，使其防御作用高度特異：相較于抗菌肽的廣譜殺傷，催化型防御可精準靶向病原體特有或高度依賴的分子，在有效抑制病原的同時，最大限度避免對共生微生物及宿主組織的非必要損傷。從進化角度看，這種以“精確化學反應”而非“全面殺滅”為核心的防御策略，或代表宿主在長期宿主–微生物博弈中形成的一種高效、低消耗且生態友好的黏膜防御新層級。

本研究由中國科學技術大學生命科學與醫學部及附屬第一醫院消化科等單位共同完成。潘文教授與曹丹副研究員為論文共同通訊作者；包紅副研究員與博士生楊陳為共同第一作者。中科大附一院張開光主任、陳思主任團隊提供了 IBD 臨床樣本支持；中科大生醫部朱書教授、姚雪彪教授在研究討論與實驗平臺方面給予了重要幫助。復旦大學黃廣華教授、同濟大學賈鑫明教授慷慨提供了白色念珠菌菌株支持。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.chom.2025.11.015