《npj Genomic Medicine》：Variants in MTNAP1 underlie a neurodegenerative disorder by impairing mitochondrial stability
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本研究旨在探究一種新型神經發育障礙的遺傳學病因及其致病機制。研究人員圍繞一個新致病基因MTNAP1，開展了功能缺失性變異篩選與功能學研究。結果首次將MTNAP1的雙等位基因功能缺失性變異，與一種以進行性腦和(小腦)萎縮為特征的常染色體隱性遺傳神經退行性疾病聯系起來，并通過細胞模型揭示了其通過導致線粒體斷裂、氧化磷酸化能力下降、活性氧累積等機制引發疾病。該發現為理解神經退行性疾病的線粒體病因提供了新的視角。
人類的大腦堪稱最精密的器官，其正常運作高度依賴源源不斷的能量供應。在這些能量“工廠”——線粒體中，一個微小的故障都可能導致災難性的后果。近年來，編碼線粒體蛋白的基因突變，被越來越多地確認為神經退行性疾病的元兇，這凸顯了線粒體在神經元能量代謝和信號傳導中的核心作用。然而，仍有許多類似的遺傳性神經系統疾病的病因迷霧重重，亟待科學家們去探索和揭示。
針對這一科學前沿問題，一項發表在《npj Genomic Medicine》上的研究取得了重要突破。研究人員聚焦于一個名為MTNAP1（線粒體核樣體相關蛋白1）的基因，首次將其功能喪失性變異與一種新型的、進行性的神經退行性疾病聯系起來，并深入闡釋了其破壞線粒體穩態、最終導致神經元功能崩潰的分子機制。
為了回答上述問題，研究團隊主要運用了以下幾項關鍵技術：首先，對來自兩個無親緣關系家庭的、臨床表現相似的先證者及其父母進行基于家系的全外顯子組測序，以篩選致病性變異。其次，利用患者來源的成纖維細胞以及通過基因沉默技術構建的MTNAP1敲低的神經元細胞系，進行了一系列功能驗證實驗。此外，還結合了結構建模和生物物理分析，在分子層面探究了致病性變異如何影響MTNAP1蛋白的結構與功能。
研究結果
遺傳學分析發現MTNAP1雙等位基因功能缺失性變異
研究人員對三名患有進行性神經退行性疾病的先證者（來自兩個家庭）及其父母進行了遺傳學分析。這些患者表現為全面的發育遲緩、共濟失調、痙攣、癲癇發作和進行性神經功能衰退，磁共振成像顯示廣泛的腦和(小腦)體積減少以及胼胝體變薄。全外顯子組測序揭示了MTNAP1基因中存在兩種超罕見的、雙等位基因的功能缺失性變異：在一個家庭的兩名同胞中發現了純合的錯義變異（p.G553R），在另一個無關的先證者中發現了純合的無義變異（p.Y13X）。這些變異符合常染色體隱性遺傳模式，并極有可能導致MTNAP1蛋白功能喪失。
功能學研究揭示MTNAP1缺失導致線粒體功能障礙
為了驗證這些遺傳學發現的致病性，研究團隊在細胞水平上展開了深入的功能學研究。結果顯示，在來源于先證者的成纖維細胞以及MTNAP1被特異性敲低的神經元細胞中，均觀察到了嚴重的線粒體碎片化現象。進一步的細胞能量代謝分析表明，這些細胞的氧化磷酸化能力顯著降低，同時活性氧（ROS）累積增加。此外，細胞還表現出早衰樣應激反應。這些證據共同指向MTNAP1功能的缺失會嚴重損害線粒體的結構和功能完整性。
結構分析闡明p.G553R變異破壞蛋白穩定性與相互作用
為了在分子層面理解錯義變異p.G553R如何致病，研究人員進行了結構建模和生物物理分析。分析表明，p.G553R變異會破壞MTNAP1蛋白的折疊穩定性，干擾其與DNA以及線粒體膜的結合界面，并誘導蛋白發生異常聚集。這種結構上的破壞直接導致了MTNAP1蛋白正常功能的喪失，進而動搖了線粒體的穩定性。
研究結論與意義
綜上所述，這項研究首次確立了MTNAP1作為一個新的神經退行性疾病致病基因的地位。該研究通過遺傳學、細胞生物學和結構生物學的多維度證據鏈，證明了MTNAP1的雙等位基因功能缺失性變異會導致一種以進行性腦和(小腦)萎縮為特征的常染色體隱性遺傳神經退行性疾病。其核心致病機制在于，MTNAP1蛋白的功能喪失破壞了線粒體的結構穩定性，引發線粒體碎片化、氧化磷酸化障礙和氧化應激等一系列功能障礙，最終導致神經元變性和臨床上的神經功能衰退。
這項研究的意義重大。首先，它為解決一類病因不明的神經發育與退行性疾病提供了明確的遺傳學診斷依據，為受影響家庭帶來了病因學答案。其次，研究將MTNAP1鑒定為線粒體穩態的一個關鍵調節因子，加深了科學界對線粒體生物學及其在神經系統疾病中作用的理解。最后，該研究揭示的致病通路——特別是線粒體動力學失衡和能量代謝缺陷——為未來開發針對此類疾病的潛在治療策略（如旨在改善線粒體功能或減少氧化應激的干預手段）提供了新的分子靶點和理論依據。這項成果是神經遺傳學和線粒體醫學領域的一項重要進展。
