近日，國際權威期刊《自然·化學》(Nature Chemistry)以News & Views(新聞與觀點)形式發表了題為“Dual-enzyme logic powers azetidine biosynthesis”的特別評述，對武漢大學藥學院、中南醫院藥學研究院陳文青教授課題組、張鄭宇副教授課題組與廈門大學王斌舉教授課題組前期聯合完成的突破性研究進行了深度解讀和高度評價。該評述充分肯定了聯合團隊在氮雜環丁烷類藥效團生物合成機制研究中取得的重要成果。

氮雜環丁烷作為藥物研發領域的“明星藥效團”，在抗腫瘤、抗病毒等藥物設計中具有不可替代的價值。然而，該結構高達約25 kcal/mol的環張力，使其化學合成需依賴預活化底物、多重保護基或劇烈反應條件，故極大限制了其在藥物研發中的廣泛應用。自然界中含氮雜環丁烷結構的天然產物如何在溫和條件下完成這一高能壘轉化，已成為長期科學之謎。前期聯合團隊率先破解了氮雜環丁烷生物合成的“雙酶協同”邏輯，即：金屬酶PolE與PolF以L-異亮氨酸為起始底物，通過級聯反應高效構建氮雜環丁烷。相關成果以“A two-metalloenzyme cascade constructs the azetidine-containing pharmacophore”為題發表于《Nature Chemistry》（DOI: 10.1038/s41557-025-01949-y）。

評述高度認可相關研究的科學價值與創新意義，指出：PolE作為Fe2?/蝶呤依賴型酶家族(DUF6421)的新成員打破了該類酶傳統的羥化催化模式，并發現PolE與蝶呤輔因子直接配位確保了底物的高選擇性活化，進而成為整個合成通路的“效率推進器”；同時指出：PolF通過七螺旋結構精準將底物定位于雙鐵簇活性中心，并通過氧激活、氫攫取及自由基重排等系列反應，從而實現氮雜環丁烷的高效構建。此外，評述進一步強調了聯合團隊發現的“雙酶協同”驅動四元環合成的全新生物催化邏輯，并驚嘆：相關發現不僅破解了該領域懸而未決的機制難題，更為未來實現高價值氮雜環丁烷類藥物的生物制造與分子設計開辟了全新路徑。

展望未來，聯合團隊期望進一步拓展雙酶系統的底物譜，并深入探索其功能多樣性延伸的分子酶學機制，進而為開發更高效的生物催化劑提供理論支撐，同時有效助力我國微生物藥物合成生物學的技術突破與產業升級。

評述鏈接：https://www.nature.com/articles/s41557-026-02079-9