纖維化疾病是一類以細胞外基質過度沉積為主要特征的病理過程，常導致肝、肺等器官功能受損。目前臨床治療手段有限，療效尚不理想。mRNA療法在基因治療領域展現出廣闊前景，但如何將其高效遞送至纖維化病灶中的靶細胞（如活化的成纖維細胞），突破致密的細胞外基質屏障并實現細胞特異性攝取，仍是當前面臨的關鍵挑戰。

脂質納米顆粒是目前mRNA遞送的主流載體，但其固有的肝靶向性限制了在肝外纖維化（如肺纖維化）中的應用。近年來，通過調控LNPs組分可在一定程度上實現器官選擇性遞送，但纖維化組織中的異常ECM仍會阻礙納米粒滲透。此外，單靠靶向配體修飾往往難以同時滿足器官選擇性與細胞特異性的雙重需求。因此，亟需發展兼具器官靶向與細胞識別能力的精準遞送系統。

為解決上述挑戰，北京大學藥學院天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室苗蕾研究員團隊于2026年2月23日在Journal of the American Chemical Society在線發表了題為“FAP-Synergistic Organ-Targeted mRNA-LNP for Overcoming Delivery Barriers in Hepatic and Pulmonary Fibrosis”的研究論文。研究團隊首先通過Ugi三組分反應構建了可電離陽離子脂質庫，并篩選出具有肝或肺選擇性遞送能力的LNPs。進一步，基于纖維化區域特異性高表達的成纖維細胞活化蛋白（Fibroblast activation protein, FAP）的小分子配體，設計并合成了兩種靶向脂質（N-FL和G-FL），將其整合入LNPs中，構建了纖維化器官和細胞協同靶向遞送平臺（fibrosis organ and cell uniffed-targeting system, FOCUS），實現了mRNA藥物在肝纖維化和肺纖維化組織中對異常活化的成纖維細胞的精準遞送，為纖維化疾病的治療提供了新的遞送策略。

體外實驗證實，FOCUS LNPs在FAP過表達的HT1080細胞中轉染效率提升約5倍。在博來霉素誘導的肺纖維化小鼠和CCl4誘導的肝纖維化小鼠模型中，FOCUS LNPs在成纖維細胞中的分布顯著增加，纖維化區域內的熒光素酶蛋白表達水平也得到明顯提升。負載Pentraxin-2 mRNA（mPTX-2）的FOCUS LNPs在兩種功能纖維化模型小鼠中均表現出顯著的抗纖維化效果：肝纖維化模型中膠原沉積減少約80%，肺纖維化模型中減少約70%，且療效優于重組Pentraxin-2蛋白。機制研究顯示，mPTX-2 FOCUS LNPs通過抑制單核細胞向纖維細胞分化、減少M2型巨噬細胞極化以及抑制成纖維細胞活化，發揮多靶點抗纖維化作用。安全性評估結果表明，FOCUS LNPs未引起明顯全身毒性，且不影響正常傷口愈合，表明其具有良好的安全性。

圖1. 開發纖維化器官和細胞協同靶向遞送平臺（FOCUS LNPs），以增強纖維化區域的mRNA遞送

該研究的第一完成單位是北京大學藥學院天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室。北京大學藥學院苗蕾研究員、山東大學齊魯醫院解斐副主任藥師為該論文的通訊作者。魏辰龍、單新竹、黃宇軒為論文的共同第一作者。天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室儀器平臺和北京大學醫學部醫藥衛生分析中心的各位老師為該研究提供了重要幫助。該項研究得到北京自然科學基金、北京市科委、國家自然科學基金等基金項目的支持。

論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c16886

通訊作者簡介：

苗蕾，博士，研究員，北京大學博雅青年學者，北京大學藥學院藥劑系，天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室、北京大學-云南白藥國際醫學研究中心助理教授，國家級人才計劃青年項目入選者，并主持國家重點研發計劃、北京自然科學基金等項目。截至目前，在該領域發表SCI論文43余篇，其中通訊及第一作者(含共同通訊和一作)論文23篇，包括Nat Biotechnol、Nat Commun（3篇）、Sci Transl Med、JACS（2篇）、Cell Rep Med、Cancer Res、ACS Nano、Adv Funct Mater、Adv Sci、Adv Healthc Mater、Adv Drug Deliv Rev、Mol Cancer、J Controlled Release等，論文SCI引用次數4000余次。研究成果被頂級藥學及化學綜述期刊等重點介紹。作為發明人之一，授權PCT專利2項，相關知識產權及研究成果已轉讓于美國知名生物制藥企業Translate Bio、初創醫藥公司OncoTrap和Qualiber用于抗腫瘤疫苗及腫瘤微環境調節劑的研究與開發。

第一作者簡介：

魏辰龍，北京大學藥學院2025級博士生，研究興趣為新型可電離陽離子脂質庫的設計與開發。截至目前，以共一作者發表論文1篇。

單新竹，北京大學藥學院2022級博士生，研究興趣為纖維化相關疾病的靶向與基因治療。截至目前，以第一/共一作者論文7篇，包括Nat Commun (2篇)、JACS、J Controlled Release (2篇)、J Nanobiotechnol、Chem Eng J。申請發明專利4項，獲批1項。自博士入學以來，獲得北京大學校長獎學金，三好學生，學術創新獎等榮譽稱號。獲“國自然青年學生基礎研究項目（博士研究生）”和“中國科協青托工程博士生專項計劃”資助。

黃宇軒，劍橋大學博士，約翰霍普金斯大學碩士。曾于麻省理工學院Robert Langer實驗室深耕脂質體納米顆粒（LNP）技術。在新冠疫情爆發前，以共同一作在Nature Biotechnology上發表基于新型脂質體的mRNA疫苗研究，領跑全球。隨著LNP技術在新冠疫苗中的廣泛應用，其研究備受矚目，啟發了眾多新脂質體和癌癥療法的研究，被引超600次。目前在Nature Biotechnology、Advanced Materials、Nature Communications、Nature Materials、JACS、Applied Physics Letter等期刊發表論文17篇，累計被引用超過1800次。

天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室