2月27日，四川大學華西醫院生物治療研究中心汪源/張燕研究員團隊，聯合清華大學/北京卓凱生物馬偉偉、江西科技師范大學王松華團隊，在腫瘤學國際頂級期刊Cancer Discovery（IF:33.3）在線發表題為“Glioblastoma-secreted C1QL1 orchestrates tumor microtube expansion and neural synaptic pruning to drive malignant synapse formation and recurrence”的研究論文，發現膠質母細胞瘤（GBM）分泌的C1QL1是介導腫瘤—腫瘤、腫瘤—神經元通訊的關鍵信號分子，靶向C1QL1-BAI3-Rac1可同時阻遏TM和惡性突觸形成、抑制腫瘤復發。

四川大學華西醫院為本論文第一作者單位和第一通訊作者單位；清華大學/北京卓凱生物鐘毅教授、首都醫科大學北京天壇醫院張偉教授為本研究提供了大力支持和幫助。

膠質母細胞瘤（GBM）是最常見、惡性程度最高的原發性腦腫瘤，患者預后極差。GBM呈現廣泛的浸潤性生長，浸潤區腫瘤細胞難以通過手術+放化療清除，是耐藥和復發的重要原因。近年的研究表明，GBM細胞在侵襲初始階段互不相連，但在定植后可生長出神經突樣的腫瘤微管（TM）相互連接形成腫瘤網絡，并與正常神經元形成功能突觸（惡性突觸），利用神經活動產生的電信號和旁分泌信號促進腫瘤生長、耐藥和復發。然而，浸潤區膠質瘤細胞如何通過腫瘤細胞間通訊促進TM和腫瘤網絡形成、如何與正常突觸競爭形成惡性突觸的分子機制尚不清楚，核心信號分子尚不明確，也缺乏有效的干預策略。

研究團隊整合多組GBM單細胞與空間轉錄組數據，發現C1QL1在腫瘤浸潤區高電活動的GBM OPC-like細胞中特異性高表達，與患者不良預后、短復發時間相關，在多種GBM模型中證實其為關鍵促癌因子。進一步研究表明，C1QL1 調控腫瘤及腫瘤—神經元互作，促進腫瘤細胞間TM形成、正常神經元突觸修剪及神經元—膠質瘤惡性突觸形成。機制上，C1QL1與GBM細胞及神經元的BAI3受體結合，激活Rac1信號促進細胞骨架重排，在GBM中誘導TM形成，在神經元中誘導突觸修剪，進而推動惡性突觸形成。

清華大學/北京卓凱生物鐘毅/馬偉偉團隊前期開發了一款國產First-in-class 非GEF靶向的Rac1抑制劑JK50561，相較于已報道的Rac1抑制劑具有高效低毒、高血腦屏障通透性等優勢，也是目前全球唯一完成阿茲海默癥治療臨床二期試驗的Rac1抑制劑，臨床數據顯示良好的安全性和有效性。研究團隊測試發現JK50561能有效抑制GBM中TM的形成，挽救GBM誘導的神經突觸修剪，抑制惡性突觸形成。在GBM術后復發模型中也可抑制腫瘤復發、延長生存期，還能阻遏相關通路及腫瘤相關神經元異常活動，與放療聯用可協同抑制復發。

綜上，本研究發現C1QL1作為浸潤區GBM細胞分泌的核心信號因子，通過強化腫瘤網絡（TM形成）、重塑神經環路（神經突觸修剪）的雙重作用驅動GBM復發，揭示了浸潤區GBM的調控新機制和靶向策略。

該研究獲得國家自然科學基金、國家科技部重點研發、四川省科技廳及華西醫院“1·3·5”計劃等多項基金支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-1123