肝細胞癌（HCC）是全球第六大常見癌癥和第三大癌癥相關死亡原因，5年生存率僅約 18%。免疫檢查點抑制劑（如 PD-1/PD-L1 抗體）為晚期肝癌治療帶來突破，但響應率僅 20%-30%。這種腫瘤微環境中免疫細胞功能失調機制尚不完全清楚。NK 細胞作為先天免疫的核心效應細胞，占肝癌腫瘤浸潤淋巴細胞的 30% 左右，其功能受損與腫瘤進展密切相關。因此，深入解析HCC微環境中NK細胞功能失調的分子機制，尋找靶向性的NK細胞檢查點，對于開發新的HCC免疫治療策略具有重要的理論和臨床意義。

2026年2月21日，中國科學技術大學生命科學與醫學部、免疫應答與免疫治療全國重點實驗室孫成教授團隊在《Nature Communications》發表論文“SAMSN1 restrains NK cell mediated anti-tumor immunity in hepatocellular carcinoma”。該研究首次證實SAMSN1蛋白作為NK細胞免疫檢查點分子，其主要功能是抑制HCC中NK細胞的抗腫瘤免疫活性。作者通過整合分析臨床患者樣本數據與臨床前動物模型，系統地揭示了SAMSN1在HCC進展中的關鍵作用及其作用機制。

研究團隊首先利用已發表的單細胞測序（scRNA-seq）數據分析發現，與癌旁組織（PT）相比，HCC患者瘤內區域（IT）的NK細胞中SAMSN1的表達顯著上調。此外，生存分析顯示，無論是在公共數據庫（TCGA cohort）還是該研究自身的患者隊列中，腫瘤組織或NK細胞中高表達的SAMSN1均與患者較差的總體生存率和無病生存率顯著相關，提示SAMSN1可能誘導HCC中腫瘤浸潤NK細胞的功能耗竭。

為了驗證SAMSN1對NK細胞功能的直接影響，研究團隊在體外使用基因敲除技術敲除了原代人NK細胞中的SAMSN1并進行相應的分析。結果顯示，敲除SAMSN1后，NK細胞的活化標志物表達上調，抑制性受體表達下降，且基因富集分析證實，敲除效應與“NK細胞活化正調控”等通路顯著相關。在NK92細胞系中進行的過表達和敲除實驗進一步表明，SAMSN1對NK細胞的抑制功能。此外，研究通過代謝分析發現，過表達SAMSN1的NK92細胞氧耗率降低，細胞外酸化率升高，表明其代謝狀態向糖酵解偏移，這可能是其功能受損的代謝基礎。

通過動物模型研究發現，與野生型小鼠相比Samsn1基因敲除小鼠在Hepa1-6肝原位模型中的腫瘤生長明顯抑制同時小鼠生存期顯著延長。通過深入研究發現，這種抗腫瘤效應伴隨著瘤內NK細胞功能的顯著增強，敲除小鼠中腫瘤浸潤性NK細胞分泌GZMB和IFN-γ的水平顯著增強。為了更精確地證明SAMSN1的作用是NK細胞內在性的，團隊構建了NK細胞特異性條件性敲除小鼠。當僅在NK細胞中敲除Samsn1時，其抗腫瘤表型與全局敲除小鼠高度一致：腫瘤負荷顯著降低同時生存期顯著延長。這一關鍵實驗確證了SAMSN1主要通過抑制NK細胞自身功能來促進HCC進展，其作用具有細胞類型特異性。此外，在MC38結腸癌和B16F10黑色素瘤模型中的探索性實驗也觀察到類似現象，提示SAMSN1的免疫抑制功能可能不局限于HCC，在其它實體瘤中亦可能存在。

該研究從臨床觀察到機制探索，再到功能驗證，提供了充分的證據鏈，將SAMSN1確立為一個全新的、作用機制明確的NK細胞檢查點。其臨床相關性體現在SAMSN1高表達與HCC患者不良預后的強關聯性；其作用特異性體現在NK細胞條件性敲除足以復現全局敲除的抗腫瘤效果；其功能機制體現在SAMSN1能夠抑制NK細胞的活化、增殖、細胞毒分子分泌并誘導其代謝重編程。這些發現不僅深化了對HCC免疫微環境，特別是NK細胞功能失調的理解，也為HCC的免疫治療提供了新的潛在靶點。鑒于當前以T細胞為中心的免疫檢查點抑制劑在HCC中療效有限，靶向SAMSN1以解除NK細胞抑制、增強其固有抗腫瘤免疫，可能成為未來HCC免疫治療一個有前景的新方向，尤其可能惠及那些對現有療法不敏感的HCC患者。

中國科學技術大學孫成教授為本文共同通訊作者；王瑞峰博士后（中國科學技術大學）、陳徽迪（中國科學技術大學）為本文的共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-68661-4