《NEUROSCIENCE AND BIOBEHAVIORAL REVIEWS》：Rethinking Anorexia Nervosa Through the Lens of Control, Compulsion and Reward: Neurobiological Insights Into Addiction-Like Features via the Dopaminergic, Endocannabinoid, and Orexinergic Systems - A Narrative Review
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本文深入探討神經性厭食癥（AN）與成癮樣行為之間的復雜關聯，從心理學概念框架梳理至關鍵神經生物系統（食欲素、內源性大麻素、多巴胺能）的功能失調證據。文章創新性地提出“饑餓成癮驅動模型”（Starvation-Drive Model of Addiction-Like Features），將AN的病理性限制行為與物質成癮的神經環路（如獎賞、動機、習慣形成）進行對比整合，為理解AN的頑固性和高復發率提供了新的機制視角，并指出了潛在的治療靶點。
神經性厭食癥（AN）是一種以持續食物限制和強迫性減重行為為特征的嚴重精神障礙，具有高死亡率。近年來，越來越多的證據表明AN的某些特征可能與成癮樣機制相關，涉及獎賞處理、強迫性和習慣形成。本文將AN置于成癮與強迫的交匯點進行概念化，并通過審視食欲素、內源性大麻素和多巴胺能這三個關鍵神經系統的功能失調，來探討其潛在的成癮樣神經生物學基礎。
食欲素系統：機制及與AN相關的發現
食欲素（Orexin）系統由食欲素A和B兩種神經肽及其受體組成，最初被認為主要調控攝食。研究發現，在AN患者中，食欲素水平存在紊亂。例如，有研究顯示AN患者在治療前血漿食欲素A水平較低，且與瘦素（Leptin）水平呈負相關。瘦素是抑制食欲的脂肪激素，而食欲素則刺激食欲和促進覺醒。在饑餓狀態下，食欲素分泌增加，這可能通過作用于腹側被蓋區（VTA）等腦區，增強多巴胺釋放，從而強化與尋求食物（或逃避食物）相關的動機行為。食欲素系統與獎賞系統緊密相連，其神經元投射到伏隔核（NAc）和VTA的多巴胺能神經元。在成癮中，食欲素能促進對獎賞（如食物、藥物）的尋求行為。因此，AN中食欲素系統的失調可能參與了將“饑餓”或“控制”狀態轉化為一種具有動機顯著性（即“渴望”）的獎賞過程。
內源性大麻素系統：機制及與AN相關的發現
內源性大麻素（eCB）系統是一個龐大的信號系統，主要通過CB1和CB2受體發揮作用，參與調節食欲、情緒、壓力和獎賞。主要的eCB包括花生四烯酸乙醇胺（AEA）和2-花生四烯酸甘油（2-AG）。在AN中，eCB系統的研究結果存在不一致。一些研究發現AN患者血清AEA水平升高，且與較低的體重指數（BMI）相關；而另一些研究則觀察到AN患者AEA水平降低。這種差異可能與疾病的不同階段有關。eCB系統與獎賞過程密切相關，CB1受體存在于伏隔核、前額葉皮層等關鍵獎賞腦區，能夠調節突觸可塑性，如長時程抑制（LTD）和長時程增強（LTP），這與成癮行為中藥物尋求行為的復燃有關。此外，運動（在AN中常表現為過度運動）已被證明能增加AEA和2-AG的水平，并與情緒改善相關，這可能部分解釋了AN患者通過過度運動來調節情緒和獲得“快感”的神經化學基礎。因此，eCB系統的失調可能在AN的病理性食物限制和運動行為中扮演角色，將其與成癮的獎賞和強化機制聯系起來。
多巴胺能指標在AN中的發現
多巴胺能系統在認知、獎賞、動機和運動控制中起核心作用。中腦腹側被蓋區（VTA）到伏隔核等邊緣結構的投射通路（即中腦邊緣通路）對獎賞相關行為至關重要。在AN青少年患者中發現，多巴胺代謝產物高香草酸（pHVA）的血漿濃度升高，且在體重恢復后恢復正常，提示多巴胺能系統功能失調。有理論提出，食物限制結合身體活動可能會增加多巴胺分泌，導致行為可塑性，從而鞏固減重行為模式。隨后，持續的饑餓狀態可能導致多巴胺水平波動，進一步強化AN行為，最終形成類似成癮的循環。神經影像學研究也報告了AN患者獎賞相關腦區（如伏隔核、前額葉皮層）活動的改變，這有助于解釋為何明知有害仍持續限制進食。
整合討論：從控制到強迫（及成癮樣特征）
現有多種理論模型試圖解釋AN的維持機制，包括負強化模型、習慣模型、情緒回避模型、強迫癥（OCD）樣模型等。這些模型側重于解釋AN行為的初始功能（如減少焦慮、形成習慣），但未能充分闡明為何隨著病程發展，饑餓本身會獲得主觀上的正性價值（如“輕盈感”、“空腹感”、欣快感），以及為何會出現行為升級和對停止限制的類似戒斷的不適感。
本文提出的“饑餓成癮驅動模型”試圖整合這些視角，并補充神經生物學變化。該模型假設，在疾病早期，強烈的限制攝入和增加活動的驅力，可能伴隨著動機性神經生物學變化。瘦素水平下降解除了對食欲素神經元的抑制，導致其活動增強，進而激活VTA的多巴胺能獎賞通路，使饑餓或控制行為獲得獎賞屬性。同時，eCB系統的慢性激活或失調可能進一步影響情緒調節和獎賞處理，促進強迫性行為的固化。在后期，這些神經適應可能與習慣形成和認知僵化的腦區（如背外側紋狀體）功能增強相結合，使行為從目標導向轉變為習慣性，表現出成癮的核心特征：渴求、耐受、戒斷和失控。
該模型強調了AN、強迫譜系障礙和成癮障礙在神經回路上的潛在重疊，特別是涉及獎賞（多巴胺、食欲素）、動機（食欲素）和習慣/強迫（皮質-紋狀體環路）的系統。將AN概念化為具有成癮樣特征，并非要對其進行重新分類，而是為了提供一個補充性的框架，以理解其頑固性、高復發率以及為何患者即使在意識到嚴重危害后仍難以停止限制行為。這為未來針對這些神經系統的機制性干預（如食欲素受體拮抗劑、內源性大麻素系統調節劑）提供了理論基礎和研究方向。
靶向食欲素通路治療AN的前景
鑒于食欲素系統在AN病理生理中的作用，特別是其連接能量穩態、覺醒、動機和獎賞的功能，它成為一個有潛力的治療靶點。目前已有雙重食欲素受體拮抗劑（DORAs）如蘇沃雷生（suvorexant）、倫博生坦（lemborexant）等用于治療失眠。這些藥物通過阻斷食欲素的促覺醒作用來誘導睡眠。在AN的背景下，調節食欲素系統或許有助于糾正異常的動機狀態和獎賞處理，但其在AN中的具體療效和安全性仍需未來研究驗證。
